аспирин ≥ 300 mg по възможност 6 до 72 часа преди първоначалната процедура,
но не по-късно от 1 час след процедурата. От всички пациенти се изискваше да
преминат антикоагулантна и друга терапия при имплантирането на скелето съгласно
стандартите в клиничния център. Всички пациенти трябваше да бъдат поддържани със
75 mg клопидогрел бисулфат дневно за минимум 6 месеца и ≥ 75 mg аспирин дневно
за времетраенето на клиничното изследване (5 години). Пациентите, които развиха
чувствителност към клопидогрел бисулфат, трябваше да бъдат прехвърлени към
тиклопидин хидрохлорид при доза в съответствие със стандартната болнична практика.
8.2
Кохорта А на ABSORB
8.2.1 Методология и те
кущ статус
Общо 30 пациенти бяха включени в Кохорта A между 7 март 2006 г. и 18 юли 2006 г. в
четири клинични центъра в Европа и Нова Зеландия.
В Кохорта А на изпитването ABSORB бяха имплантирани скелета Absorb BVS за
Кохорта А на пациенти с единична de novo лезия на нативна коронарна артерия.
Проучването започна с размера 3,0 x 12 mm. Размерът 3,0 x 18 mm стана достъпен на
по-късен етап от записването и беше използван само при двама пациенти.
В момента са налични данни от клиничното проследяване след 30 дни, 180 дни,
270 дни, 1 година, 18 месеца, 2 години, 3 години, 4 години и 5 години, както и данни
от ангиография, вътресъдов ултразвук (IVUS), вътресъдов ултразвук с виртуална
хистология (IVUS-VH), палпография, оптична кохерентна томография (OCT) след 180 дни
и след 2 години. Разполагаме и с данните от многосрезовата компютърна томография
(MSCT) след 18 месеца и данните от теста за коронарните вазомоторни функции след
2 години. Няма да се извършват по-нататъшни клинични наблюдения върху Кохорта А
на ABSORB, тъй като контролният преглед след 5 години се явява последен.
8.2.2 Клинични резултати след 5 години
След 5 години честотата на исхемично обусловените MACE (дефинирани като
съставната крайна точка, включваща сърдечна смърт, MI или исхемично обусловена
TLR) беше 3,4% (
Таблица 4
). Имаше само един MI без Q-вълна (върхов тропонин
2,21 µg/L), свързан с лечението на неограничаваща кръвотока стеноза (стеноза на
диаметъра 42%, определена чрез количествена коронарна ангиография [QCA]) с
имплантиране на Absorb BVS 46 дни по-рано при пациент, който е имал един епизод
на стенокардия в покой без електрографски данни за исхемия. От съображения за
безопасност полимерното скеле беше покрито с метален стент, излъчващ медикамент.
В периода между 6 месеца и 5 години не са документирани нови случаи на MACE.
Няма случаи на тромбоза на скелето по дефинициите в протокола на изпитването или
на Консорциума за академични изследвания (Academic Research Consortium [ARC]).
Таблица 4: Клинични резултати след 5 години
Йерархична
честота
6 месеца
(N = 30)
12 месеца
(N = 29)
†
2 години
(N = 29)
†
3 години
(N = 29)
†
4 години
(N = 29)
†
5 години
(N = 29)
†
Сърдечна
смърт, %
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
MI с
Q-вълна
0
0
0
0
0
0
MI без
Q-вълна
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Исхемично
обусловена
TLR, %
0
0
0
0
0
0
чрез PCI
0
0
0
0
0
0
чрез
CABG
0
0
0
0
0
0
Исхемично
обусловени
MACE
(сърдечна
смърт,
MI или
исхемично
обусловена
TLR), % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Тромбоза на
скелето, %
0
0
0
0
0
0
Забележки:
• Знаменателят изключва пациентите без данни от проследяване и тези, които не
са претърпели някое от следните събития: смърт, MI, реваскуларизация (TLR,
реваскуларизация на прицелен [TVR] и неприцелен съд [NTVR]).
†
Един пациент официално се оттегли от проучването след 6 месеца.
* Този пациент също претърпя TLR, която не се квалифицира като исхемично
обусловена TLR (DS = 42%), последвана от постпроцедурно увеличаване на
тропонина, определено като MI без Q вълна, и почина от болестта на Ходжкин
888 дни след процедурата.
8.2.3 Резултати от ангиография, IVUS и OCT след 180 дни и 2 години
В изходното ниво, след процедурата, след 180 дни и след 2 години беше проведена
количествена коронарна ангиография (QCA). Данните след 180 дни показват
приемлива късна загуба на лумен в скелето от 0,43 ± 0,37 mm, вероятно породена
от биоактивното ремоделиране или механичния късен рекойл. От 180 дни до 2 години
промяната в късната загуба на лумен в скелето беше много ниска (0,48 ± 0,28 mm).
Анализът с черно-бял вътресъдов ултразвук (IVUS) след 180 дни показа значително
редуциране на средната площ на лумена (6,04 ± 1,12 mm
2
след процедурата спрямо
5,19 ± 1,33 mm
2
след 180 дни, p < 0,001). Площта на съда остана константна
между изходното ниво и контролния преглед след 180 дни (13,49 ± 3,74 mm
2
спрямо 13,79 ± 3,84 mm
2
), което показва липсата на значително експанзивно или
констриктивно ремоделиране. След 2 години основната находка, направена чрез
черно-бял IVUS, беше увеличение на минималната луменна площ и средната луменна
площ/обем заедно със значително намаление на площта/обема на плаката в периода
между 6 месеца и 2 години.
След 180 дни в групата с оптична кохерентна томография (ОСТ) (N = 13) имаше общо
671 видими страта за визуална оценка, която показа, че 93% от оценяваните стратове
са добре прилегнали към съдовата стена, а 99% от стратовете са покрити с тъкан. При
серийната група с OCT (N = 7) имаше серийни постпроцедурни данни след 180 дни
и 2 години (популацията с намерение за лечение [ITT]). Броят на видимите стратове
намаля от 403 в изходното ниво до 368 след 180 дни и до 264 след 2-годишно
проследяване (34,5% намаление за две години), като всички бяха добре покрити и
прилегнали към съдовата стена. Предклиничният анализ, директно сравняващ ОСТ
преди експлантирането с хистологията след експлантирането, показва, че няма връзка
между наличието или отсъствието на видими чрез ОСТ характеристики (видими
стратове) и наличието или отсъствието на полилактиден полимер в съда. Следователно
визуалните находки от ОСТ (видимите стратове) невинаги са показател за липсата на
резорбция, но отсъствието на видими стратове при OCT потвърждава резорбцията.
Формата на лумена беше правилна с гладки, добре очертани граници при всички
случаи, и не се наблюдаваше вътрелуменна тъкан. От значение е, че минималната и
средната луменна площ намаляха значително след процедурата до 180-ия ден, но се
увеличиха числено между 180-ия ден и 2-рата година.
8.2.4 Резултати за вазомоторната функция след 2 години
Вазомоторната функция в рамките на третираните сегменти (с поставено скеле),
както и проксимално и дистално на тях, след 2 години беше оценена с ендотелно-
независимия вазоконстриктивен метилергоновин малеат (метергин, Novartis, Базел,
Швейцария) или с ендотелно-зависимия вазоактивен агент ацетилхолин (Ovisot,
Daiichi-Sankyo, Токио, Япония), в зависимост от местната практика.
При групата с метергин (N = 7) беше наблюдавана значителна вазоконстрикция в
проксималните сегменти и в сегментите с поставено скеле (
Фигура 1
). При групата
с ацетилхолин (N = 9), въпреки че общата промяна в размерите на съда не беше
статистически значима, при петима пациенти се наблюдаваше вазодилатация.
Нитратите индуцираха значима вазодилатация в сегментите с поставено скеле и
в дисталните сегменти по отношение на изходното ниво (преди ацетилхолин) след
2 години. Тези резултати предполагат потенциално възстановяване на вазомоторната
функция в третираните сегменти след резорбирането на Absorb BVS за Кохорта А. От
провеждащите се клинични изпитвания ще се събират още данни за съдовия отговор.
Бяха направени сравнения по двойки между различните времеви моменти чрез
знаково-ранговия тест на Уилкоксън за непрекъснатите променливи.
Фигура 1: Резултати от тестове с ацетилхолин и метергин за проксималния,
третирания и дисталния сегмент
8.2.5 Обсъждане
В това проспективно, открито проучване без контролна група скелето Absorb
BVS демонстрира краткосрочен успех и безопасност след първите 30 дни след
имплантирането: 100% успех на процедурата, 94% успех на уреда и успешна
реваскуларизация на прицелната лезия, видно от постпроцедурните анализи с
ангиография и IVUS. Отличните резултати за клинична безопасност се запазват
през 5-те години без случаи на сърдечна смърт, исхемично обусловена TLR или
тромбоза на скелето, като до 5-ата година имаше само един MI без Q-вълна. Въпреки
прекратяването на тиенопиридиновите медикаменти не настъпи тромбоза на скелето и
нямаше данни за допълнителна исхемично обусловена рестеноза на прицелната лезия
след 5 години.
Прилагането на различни средства за образна диагностика показа няколко важни
находки. След 180 дни чрез ангиография беше открита допустима късна загуба на
лумен в скелето от 0,43 mm; тя е по-голяма от по-рано наблюдаваната при XIENCE V
на 6-ия месец (SPIRIT FIRST) и вероятно е породена от биоактивното ремоделиране
или механичния късен рекойл. Резултатите от IVUS показаха ниска неоинтимална
хиперплазия в скелето: 5,32% обструкция на обема в скелето, 4,09 mm
3
неоинтимален
обем в скелето. Това потвърди положителното въздействие на медикамента за
инхибиране на рестенозата.
След 2 години ангиографските резултати показаха допустима късна загуба на лумен
в скелето на 2-рата година от 0,48 mm с минимални промени от 6-ия месец (0,43 mm)
до 2-рата година. Данните от IVUS и OCT обаче показаха късно разширяване на лумена
между 6 месеца и 2 години. Контрастиращите находки от ангиографията и образното
интракоронарно изследване по отношение на късните промени в луменния размер
очакват потвърждение в бъдещите клинични проучвания.
След 2 години настъпи редукция в молекулярното тегло и маса до такава степен,
че ехогенността беше загубена, а стратовете вече не се виждаха на вътресъдовия
ултразвук, с което останаха малко характеристики, видими чрез IVUS. При няколко
пациенти имаше характеристики, видими чрез OCT, свързани със заздравяването
на съда. При тези пациенти OCT показа оптически хомогенна структура на съдовата
стена, която, заедно с потенциалното възстановяване на вазомоториката, предполага
заздравяване на артерията.
8.3
Кохорта В на ABSORB
8.3.1 Методология и текущ статус
Въз основа на солидния профил за безопасност, наблюдаван при Кохорта А за скелето
Absorb BVS за Кохорта A, изпитването ABSORB с Кохорта B започна на 19 март 2009 г.,
за да оцени системата Absorb BVS в проспективен, открит, многоцентров регистър.
Бяха включени пациенти с максимум две
de novo
лезии на нативна коронарна артерия
в отделни епикардиални съдове с визуално преценени номинални диаметри на съда
3,0 mm и дължина на лезията (лезиите) ≤ 14 mm, и им беше поставено по едно
скеле Absorb BVS 3,0 x 18 mm на всяка третирана лезия. В това проучване участваха
12 клинични центъра в Европа, Австралия и Нова Зеландия.
Записването на 101 пациенти (45 пациенти в Група 1 с контролно образно изследване
след 180 дни и след 2 години, и 56 пациенти в Група 2 с контролно образно
изследване след 1 и 3 години) в Кохорта B приключи на 6 ноември 2009 г. Към
този момент разполагаме с клиничните резултати след процедурата, след 6 месеца,
9 месеца, 1 година, 2 години и 3 години. Също така разполагаме с данните от
ангиография и IVUS след 2 години на пациентите от Група 1 и подобни данни след 1 и
3 години на пациентите от Група 2. Проследяването продължава. Пациентите ще бъдат
проследявани до 5 години.
8.3.2 Клинични резултати за цялата Кохорта B
Таблица 5
показва клиничните резултати за 4 години за всички пациенти в Кохорта В
на изпитването ABSORB (101 пациенти).
Таблица 5: Йерархични клинични резултати за Кохорта B (ITT популация)
30 дни
6
месеца
9
месеца 1 година 2 години 3 години 4 години
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Сърдечна
смърт, %
0
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
MI с
Q-вълна
0
0
0
0
0
0
0
MI без
Q-вълна 2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
Исхемично
обусловена
TLR, % (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
чрез PCI
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
чрез
CABG
0
0
0
0
0
0
0
Исхемично
обусловени
MACE
(сърдечна
смърт,
MI или
исхемично
обусловена
TLR), % (n)
2,0 (2) 5,0 (5)
5,0 (5) 6,9 (7)
9,0 (9) 10.0 (10) 10,1 (10)
Тромбоза на
скелето (%)
0
0
0
0
0
0
0
Данните са в % (брой пациенти); MACE = (сърдечна смърт, MI или исхемично
обусловена TLR).
* С един пациент беше изгубен контакт след посещението на 2-рата година.
** Участието на един пациент беше прекратено рано поради липса на събития,
свързани с безопасността, и съответно той беше отстранен от числителя и
знаменателя в колоната за 4-тата година.
За цялата Кохорта B (101 пациенти) имаше три случая на MI без Q-вълна, като два
настъпиха по време на хоспитализацията и един 43 дни след процедурата. За 4
години бяха отчетени 7 исхемично обусловени TLR чрез PCI. Честотата на MACE след
4 години беше 10,1% без случаи на сърдечна смърт или тромбоза на скелето съгласно
дефинициите в протокола на изпитването или на ARC.
Резултатите след 4 години на цялата Кохорта B (101 пациенти) са числено по-високи от
тези на Кохорта A (30 пациенти) след 4 години. Клиничните резултати след 48 месеца
показват честота на MACE от 3,4% и 10,1% съответно при Кохорта А и цялата Кохорта
В на ABSORB. Нещо повече, при никоя от групите нямаше случаи на сърдечна
смърт или тромбоза на скелето. Клиничните резултати на Кохорта В продължават да
демонстрират функционалността и безопасността, установени при изследването на
Кохорта А.
8.3.3 Резултати от ангиография, IVUS и OCT след 180 дни, 1, 2 и 3 години
Ангиографските резултати от Група 1 на Кохорта B (Кохорта B1) показаха късна загуба
от 0,19 mm (N = 42) след 180 дни, което е добър резултат спрямо късната загуба от
0,10 mm (N = 23) при системата за коронарен стент 3,0 x 18 mm XIENCE V, излъчващ
everolimus (XIENCE V EECSS), наблюдавана по време на първото изпитване върху хора
SPIRIT FIRST, и е благоприятен резултат спрямо късната загуба от 0,43 mm (N = 26)
при Кохорта A.
След 180 дни резултатите от IVUS при Кохорта B1 показаха ограничена неоинтимална
хиперплазия в скелето, като обемът на обструкцията (VO) беше 1,2% (N = 40),
а площта на неоинтималната хиперплазия (NIH) беше 0,08 mm
2
(N = 40). Тези
резултати са благоприятни спрямо XIENCE V EECSS от SPIRIT FIRST (VO 8,0% [N = 21]
и площ на NIH 0,56 mm
2
[N = 21]) и с Кохорта A (VO 5,3% [N = 25] и площ на NIH
0,29 mm
2
[N = 25]). След 6 месеца резултатите от IVUS при Кохорта A показаха
значителна редукция на средната площ на лумена (6,60 ± 1,22 mm
2
[N = 37] след
процедурата спрямо 6,37 ± 1,12 mm
2
[N = 37] след 180 дни, p = 0,0048). Площта
на съда остана сравнима между изходното ниво и контролния преглед след 180 дни
(14,22 ± 3,75 mm
2
[N = 37] спрямо 14,49 ± 3,67 mm
2
[N = 37]), което показва
липсата на значително експанзивно или констриктивно ремоделиране.
Ангиографските резултати от Група 2 на Кохорта В (Кохорта B2) след 1 година показаха
късна загуба от 0,27 mm (N = 56), което е добър резултат спрямо късната загуба
от 0,23 mm (N = 22) при 3,0 x 18 mm XIENCE V, наблюдавана при изпитването
SPIRIT FIRST. След 1 година резултатите от IVUS при Кохорта B2 (N = 54) показаха
ограничена неоинтимална хиперплазия в скелето, а процентът на обструкцията в
скелето и площта на неоинтималната хиперплазия бяха минимални (съответно 1,43%
и 0,09 mm
2
). С течение на времето имаше статистически значимо, но не и клинично
релевантно увеличение в общата площ на плаката при същевременно увеличение на
площта на съда. Нещо повече, средната площ на лумена остана стабилна в периода
след процедурата (6,31 ± 0,95 mm
2
) до 1 година (6,33 ± 1,17 mm
2
). OCT не показа
съществена промяна в средната и минималната площ на скелето в периода след
процедурата до 1 година (N = 21). Имаше намаляване на минималната площ на
лумена, а средната площ на лумена намаля значително в резултат на нарастването
на средната неоинтимална площ (1,34 ± 0,67 mm
2
), но това не беше от клинична
значимост. Увеличението в площта на луменната стеноза беше статистически значимо
от 20,2% след процедурата до 26,9% след 1 година, но не беше клинично релевантно.
Тези данни допълнително потвърждават, че площта на скелето не е намаляла.
Образните резултати след 2 години при Група 1 на Кохорта В (Кохорта В1) показват
ангиографска късна загуба в скелето от 0,27 mm (N = 38), която съвпада с късната
загуба, наблюдавана в Група В2 на Кохорта В след 1 година, но е по-малка от загубата
от 0,33 mm (N = 83), отчетена от XIENCE V в SPIRIT II. Данните от IVUS след 2 години
(N = 33) разкриват уникална за Absorb BVS находка – уголемяване на средната площ
на скелето в периода между 6 месеца и 2 години (6,42 спрямо 7,08 mm
2
, p < 0,0001).
Това уголемяване беше по-голямо от наблюдаваното увеличение на неоинтималната
хиперплазия и беше придружено от късно увеличение на средната площ на лумена
(6,36 спрямо 6,85 mm
2
, p = 0,0105). Находките с IVUS бяха отчетени със сравнителен
сдвоен (сериен) анализ след процедурата, след 6 месеца и след 2 години. Аналогично
данните от ОСТ (N = 23) бяха отчетени със сдвоен (сериен) анализ и показаха, че
между 6 месеца и 2 години средната площ на ядрото на страта намалява от 0,20
до 0,15 mm
2
(p < 0,0001), средната неоинтимална площ се увеличава, но остава
минимална след 2 години (1,43 спрямо 2,11 mm
2
, p < 0,0001), а средната площ на
лумена остава непроменена. Нещо повече, средната площ на скелето се увеличи
от 7,47 до 8,24 mm
2
(p = 0,0155) в периода след процедурата до 2-рата година,
показвайки загуба на механична цялост на скелето и възможно разширяване на съда.
Покриването на стратовете на скелето от неоинтима беше почти завършило след
6 месеца (98%) и след 2 години (99%).
EL2103340 (4/24/15)
Page 88 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015