6.6 Specificaţii pentru RMN
Comparaţia cu stenturile metalice XIENCE PRIME* indică faptul că EVS Absorb GT1 este
acceptabil pentru RMN, acesta putând fi scanat în siguranţă în următoarele condiţii:
• Câmp magnetic static de 3 Tesla sau mai puţin
• Un gradient spaţial mai mic sau egal cu 2500 gauss/cm
• O rată de absorbţie specifică (RAS) medie pentru întregul corp de maxim 2,0 W/kg
(modul normal de funcţionare) pentru până la 15 minute de scanare pentru fiecare
secvenţă
EVS Absorb GT1 nu ar trebui să migreze în acest mediu RMN şi nici nu ar trebui să existe
probleme de siguranţă legate de încălzirea eşafodajului sau a marcajelor. Nu se anticipează
niciun fel de probleme în ceea ce priveşte efectele condiţiilor RMN de mai sus asupra
conţinutului medicamentos sau a ratei de eliberare a medicamentului. Datorită proprietăţilor
materialului, aceleaşi restricţii privind condiţiile RMN aplicabile pentru stentul XIENCE PRIME
sunt valabile într-o manieră mai prudentă pentru EVS Absorb GT1. Nu se cunoaşte dacă va
fi compromisă calitatea imaginii RMN în cazul în care zona de interes este situată în exact
aceeaşi zonă sau relativ aproape de poziţia EVS Absorb GT1.
*Au fost efectuate teste non-clinice pe unităţi XIENCE PRIME atât în configuraţii individuale,
cât şi în configuraţii suprapuse cu o lungime de până la 71 mm, iar datele rezultate sunt
disponibile la Abbott Vascular.
6.7 Interacţiuni medicamentoase
Everolimus este metabolizat în mare măsură de către citocromul P4503A4 (CYP3A4)
la nivelul peretelui intestinal şi în ficat şi constituie un substrat pentru glicoproteina P
transportoare. S-a demonstrat, de asemenea, că Everolimus reduce clearance-ul unor
medicamente eliberate cu prescripţie medicală, în cazul administrării acestuia pe cale orală
împreună cu ciclosporina (CsA). Prin urmare, Everolimus, atunci când este prescris ca
medicament cu administrare orală, poate interacţiona cu alte medicamente care includ (dar
nu se limitează la) inhibitori şi inductori ai izoenzimelor CYP3A4; absorbţia şi eliminarea
ulterioară a Everolimus pot fi influenţate de medicamente care afectează aceste căi. Nu au
fost realizate studii formale privind interacţiunile medicamentoase cu sistemul EVS Absorb
GT1. Prin urmare, atunci când se ia decizia de montare a EVS Absorb GT1 la un pacient
căruia i se administrează un medicament cu interacţiune cunoscută cu Everolimus, trebuie
avută în vedere posibilitatea producerii de interacţiuni medicamentoase atât sistemice, cât şi
locale la nivelul peretelui vascular.
Everolimus, atunci când este prescris ca medicament cu administrare orală, poate
interacţiona cu unele medicamente sau alimente
1,2,3,4,5
, incluzând, dar fără a se limita la:
• Inhibitori ai CYP3A4/PgP care pot creşte concentraţiile de Everolimus din sânge:
°
Imunosupresorul ciclosporină
°
Agenţi antifungici (de exemplu, fluconazol, ketoconazol, itraconazol ketoconazol)
°
Antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină, eritromicină)
°
Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, nicardipină, diltiazem)
°
Inhibitori proteazici (de exemplu, nelfinavir, indinavir, amprenavir)
°
Alte substanţe (de exemplu, cisapridă, metoclopramid, bromocriptină, cimetidină,
danazol)
• Inductori ai CYP3A4 care pot reduce concentraţiile medicamentoase de Everolimus:
°
Antibiotice (de exemplu, rifampin, rifabutin)
°
Anticonvulsivante (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină)
°
Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (de exemplu, efavirenz,
nevirapină)
°
Glucocorticoizi (de exemplu, dexametazonă, prednison, prednisolon)
°
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatină, lovastatină)
°
Altele (de exemplu, sunătoarea)
Pentru informaţii mai detaliate privind interacţiunile medicamentoase, vă rugăm să consultaţi
cel mai recent prospect al medicamentului Everolimus
1, 2, 3 ,4, 5
.
6.8 Sarcina
Acest produs (sistemul EVS Absorb GT1) şi Everolimus nu au fost testate la femei
însărcinate sau care alăptează ori la bărbaţi care intenţionează să aibă copii. Nu au fost
studiate efectele asupra unui făt în evoluţie. Cu toate că nu există nicio contraindicaţie, în
prezent nu se cunosc riscurile şi efectele asupra funcţiei de reproducere.
7.0
EVENIMENTE ADVERSE
7.1
Evenimente adverse observate
Evenimentele adverse observate în studiile clinice ABSORB care sunt asociate cu rezultatele
clinice esenţiale constând în deces, deces cardiac, infarct miocardic (IM) (cu undă Q şi
fără undă Q), revascularizarea leziunii ţintă (TLR) (prin intervenţie coronariană percutanată
[ICP] sau grefă de bypass arterial coronarian), tromboză de eşafodaj şi evenimente
adverse cardiace majore (EACM) determinate de ischemie (parametru compus constând
în deces cardiac, IM, TLR determinată de ischemie [ID-TLR]) sunt prezentate în secţiunea
8.0 Investigaţii clinice ale sistemului EVS ABSORB.
Toate celelalte evenimente adverse
sunt incluse în secţiunea
7.2 Evenimente adverse potenţiale.
7.2
Evenimente adverse potenţiale
Evenimentele adverse care pot fi asociate cu ICP, proceduri de tratament şi utilizarea unui
eşafodaj coronarian în arterele coronare native includ, dar nu se limitează la:
• Obstrucţie acută
• Complicaţii la nivelul zonei de acces
• Reacţie alergică sau hipersensibilitate la
substanţa de contrast sau la polimerul
poli (L-lactidă) (PLLA), polimerul
poli (D,L-lactidă) (PDLLA) şi reacţii
medicamentoase la antiagregantele
plachetare sau la substanţa de contrast
• Anevrism
• Aritmii, inclusiv atriale şi ventriculare
• Perforaţie arterială
• Ruptură arterială
• Fistulă arteriovenoasă
• Complicaţii hemoragice, care pot să
necesite transfuzie
• Stop cardiac
• Insuficienţă cardiacă, pulmonară
sau renală
• Tamponadă cardiacă
• Spasm al arterei coronare
• Embolie coronariană sau de eşafodaj
• Tromboză coronariană sau de eşafodaj
• Deces
• Disecţia arterei coronare
• Embolii distale (gazoase, tisulare sau
trombotice)
• Intervenţie chirurgicală de urgenţă sau
programată
• Febră
• Hipotensiune/hipertensiune
• Infecţie şi durere
• Leziune a arterei coronare
• Ischemie miocardică
• Infarct miocardic
• Greţuri şi vărsături
• Palpitaţii
• Efuziune pericardică
• Pericardită
• Ischemie periferică (cauzată de o leziune
vasculară)
• Leziuni ale nervilor periferici
• Edem pulmonar
• Pseudoanevrism
• Disfuncţie/insuficienţă renală
• Restenozarea segmentului cu eşafodaj
• Şoc
• Accident vascular cerebral şi accident
ischemic tranzitoriu (AIT)
• Ocluzie totală a arterei coronare
• Angină pectorală instabilă sau stabilă
• Complicaţii vasculare, inclusiv la nivelul
zonei de acces, care pot să necesite
refacerea vasului sanguin
• Aritmii ventriculare, inclusiv fibrilaţie
ventriculară şi tahicardie ventriculară
• Disecţie a vasului sanguin
Evenimentele adverse asociate cu administrarea orală zilnică de Everolimus în doze variind de
la 1,5 mg până la 10 mg pe zi se regăsesc în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
şi pe etichetele pentru medicament
1,2,3,4,5
. Riscurile descrise mai jos includ evenimentele
adverse anticipate relevante pentru populaţia cardiacă, prezentate în secţiunile privind
contraindicaţiile, avertizările şi măsurile de precauţie ale prospectelor/RCP-urilor pentru
Everolimus şi/sau observate la incidenţe ≥10% în cadrul studiilor clinice cu Everolimus
administrat oral pentru diferite indicaţii. Vă rugăm să consultaţi RCP-urile şi prospectele
medicamentului
1,2,3,4,5
pentru informaţii mai detaliate şi pentru evenimente adverse mai
puţin frecvente.
• Dureri abdominale
• Anemie
• Angioedem
• Evenimente trombotice arteriale
• Hemoragie şi coagulopatie (inclusiv
sindrom hemolitic uremic, purpură
trombotică trombocitopenică şi
microangiopatie trombotică)
• Constipaţie
• Tuse
• Diabet zaharat
• Diaree
• Dispnee
• Toxicitate embrio-fetală
• Cefalee
• Tromboză arterială hepatică
• Tulburări hepatice (inclusiv hepatită
şi icter)
• Hipersensibilitate la substanţa activă
everolimus, la alţi derivaţi de rapamicină
• Hipertensiune
• Infecţie (infecţii bacteriene, fungice,
virale sau cu protozoare, inclusiv
infecţii cu patogeni oportunişti).
La pacienţii trataţi cu everolimus
administrat oral au fost raportate
nefropatie asociată cu Polyomavirus
(PVAN), leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP) asociată cu virusul JC,
infecţii fatale şi septicemie.
• Tromboză venoasă şi tromboză arterială
• Modificări ale valorilor analizelor
de laborator (niveluri ridicate ale
creatininei serice, proteinurie,
hipokaliemie, hiperglicemie, dislipidemie
inclusiv hipercolesterolemie şi
hipertrigliceridemie; teste anormale ale
funcţiei hepatice; niveluri scăzute ale
hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi
trombocitelor)
• Limfom şi cancer de piele
• Infertilitate masculină
• Greaţă
• Nefrotoxicitate în asociere cu
ciclosporină
• Pneumonită neinfecţioasă (inclusiv
pneumonie interstiţială)
• Ulceraţii bucale
• Dureri
• Pancreatită
• Efuziune pericardică
• Edem periferic
• Efuziune pleurală
• Pneumonie
• Pirexie
• Erupţie cutanată
• Insuficienţă renală
• Infecţie a căilor respiratorii superioare
• Infecţii ale tractului urinar
• Tromboembolism venos
• Vărsături
• Complicaţii de vindecare a rănilor
(inclusiv infecţii ale plăgilor şi limfocel)
8.0
INVESTIGAŢII CLINICE ALE SISTEMULUI EVS ABSORB
EVS Absorb GT1 este bazat pe dispozitivul principal, EVS Absorb. Investigaţiile clinice
enumerate în secţiunea
8.0
au fost efectuate asupra EVS Absorb.
EVS Absorb GT1 prezintă acelaşi mod de expandare, material de bază, înveliş al eşafodajului,
densitate medicamentoasă, marcaje permanente ale eşafodajului şi design al eşafodajului ca
EVS Absorb. EVS Absorb GT1 diferă faţă de EVS Absorb doar prin sistemul de amplasare a
eşafodajului. Sistemul de amplasare a eşafodajului Absorb GT1 utilizează acelaşi principiu
de operare şi aceleaşi materiale ca alte sisteme de stent/eşafodaj şi catetere de dilatare
coronariană cu schimbare rapidă (RX) Abbott Vascular.
Pe baza caracterului identic al eşafodajului Absorb GT1 comparativ cu eşafodajul Absorb,
se poate estima că performanţa EVS Absorb GT1 va fi similară cu cea a EVS Absorb. Prin
urmare, datele provenite din studiile clinice pentru EVS Absorb sunt prezentate pe scurt în
această secţiune.
8.1
Studiul clinic ABSORB
Investigaţia clinică ABSORB este un studiu clinic internaţional, prospectiv, cu o singură
ramură, în regim deschis, multicentric, pentru evaluarea siguranţei şi performanţei EVS
Absorb în arterele coronare. Studiul a fost conceput să înscrie până la 30 de pacienţi
(Cohorta A) în 4 centre clinice, urmaţi de aproximativ 101 de pacienţi (Cohorta B) în
12 centre clinice din Europa şi din regiunea Asia-Pacific.
Criterii de eligibilitate:
Pacienţi în vârstă de cel puţin 18 ani cu manifestări de angină,
ischemie miocardică sau cu un test funcţional pozitiv; femei de vârstă fertilă dar cu un
test de sarcină negativ cu cel mult 7 zile înainte de efectuarea procedurii de referinţă şi
contracepţie eficientă în timpul participării la această investigaţie clinică; şi pacienţi care au
semnat un consimţământ informat înainte de înscriere. Criteriile angiografice de includere au
fost: Diametrul nominal al vasului de 3,0 mm; lungimea leziunii ≤8 mm prin estimare vizuală,
extinsă până la ≤14 mm pentru eşafodajul de 3,0 x 18 mm;% de stenozare din diametru
(%SD) ≥50% şi <100%; flux TIMI ≥1. Principalele criterii angiografice de excludere au fost:
localizare aorto-ostială, localizare pe artera coronară stângă la cel mult 2 mm de originea
arterei descendente anterioare stângi (LAD) sau arterei circumflexe stângi (LCX), sinuozitate
excesivă proximal faţă de sau în interiorul leziunii, incurbare extremă (≥90°), calcificare
intensă, restenozare după o intervenţie anterioară, prezenţa unui trombus în vasul ţintă, alte
leziuni clinic semnificative în vasul ţintă sau în ramificaţia secundară.
Strategia de tratament:
Predilatarea leziunii ţintă a fost obligatorie. Nu a fost permisă
suprapunerea planificată a EVS Absorb. Orice intervenţie de urgenţă trebuia făcută prin
suprapunerea unui stent XIENCE V cu o lungime adecvată, iar dacă acesta nu a fost
disponibil, a unui stent CYPHER
®
impregnat cu sirolimus; nu au fost permise intervenţiile de
urgenţă cu EVS Absorb. Postdilatarea a fost efectuată la alegerea chirurgului, dar numai prin
utilizarea unor balonaşe dimensionate să încapă în limitele eşafodajului.
Regimul de tratament cu antiagregante plachetare:
Subiecţilor care nu urmau tratament de
lungă durată cu antiagregante plachetare a trebuit să li se administreze o doză de încărcare
cu bisulfat de clopidogrel ≥300 mg şi aspirină ≥300 mg cu 6 până la 72 de ore înainte
de efectuarea procedurii de referinţă, dacă a fost posibil, dar nu mai târziu de 1 oră după
procedură. A fost necesar să li se administreze tuturor pacienţilor terapie anticoagulantă şi
alte terapii în cursul implantării eşafodajului, în conformitate cu standardele de îngrijire de la
centrul clinic. Tuturor pacienţilor urma să li se administreze o doză de întreţinere de 75 mg
bisulfat de clopidogrel zilnic timp de cel puţin 6 luni şi ≥75 mg aspirină zilnic pe întreaga
durată a investigaţiei clinice (5 ani). Pacienţilor care au dezvoltat o sensibilitate la bisulfatul
de clopidogrel li s-a înlocuit tratamentul cu clorhidrat de ticlopidină într-o doză conformă cu
standardele de îngrijire ale spitalului.
1
Certican
®
etichetă Marea Britanie, noiembrie 2014
2
Afinitor
®
autorizaţie UE RCP, decembrie 2014
3
Votubia
®
RCP UE, septembrie 2014
4
Afinitor
®
etichetă SUA, decembrie 2014
5
Zortress
®
etichetă SUA, februarie 2013
Consultaţi www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu şi www.fda.gov pentru cele mai recente
versiuni ale acestor RCP-uri/etichete.
8.2
Cohorta A ABSORB
8.2.1 Metodologie şi situaţia actuală
În total, 30 de pacienţi din Cohorta A au fost înscrişi între 7 martie 2006 şi 18 iulie 2006 în
patru centre clinice din Europa şi Noua Zeelandă.
În cadrul studiului clinic ABSORB asupra Cohortei A, au fost implantate sisteme EVS Absorb
din Cohorta A la pacienţi cu o singură leziune
de novo
a arterei coronare native. Înscrierea
a început cu dimensiunea de 3,0 x 12 mm. Dimensiunea de 3,0 x 18 mm a fost disponibilă
ulterior pe parcursul înscrierii şi a fost utilizată la numai doi pacienţi.
Sunt disponibile evaluări clinice de urmărire la 30 de zile, 180 de zile, 270 de zile, 1 an, 18 luni,
2 ani, 3 ani, 4 ani şi 5 ani, precum şi date angiografice, IVUS, IVUS-VH, de palpografie, OCT
la 180 de zile şi 2 ani. Datele MSCT la 18 luni şi datele testului vasomotor coronarian la 2
ani sunt, de asemenea, disponibile. Nu se vor efectua alte observaţii clinice pentru Cohorta A
ABSORB întrucât evaluarea de urmărire la 5 ani a fost momentul ultimei vizite.
8.2.2 Rezultate clinice la 5 ani
După 5 ani, rata EACM determinate de ischemie (definită drept criteriul compus de evaluare
constând în deces cardiac, IM sau ID-TLR) a fost de 3,4% (
Tabelul 4
). S-a înregistrat doar
un singur IM fără undă Q (nivelul maxim de troponină 2,21 μg/l) asociat tratamentului unei
stenoze fără limitare de flux (stenoză cu un diametru de 42% prin QCA) cu un EVS Absorb
implantat cu 46 de zile în prealabil, la un pacient care a prezentat un episod de angină de
repaus fără dovezi electrografice de ischemie. Din motive de siguranţă, eşafodajul polimeric
a fost acoperit cu un stent metalic impregnat medicamentos. Nu au fost înregistrate alte
EACM noi între 6 luni şi 5 ani. Nu s-au înregistrat cazuri de tromboză de eşafodaj conform
protocolului sau definiţiilor Consorţiului Academic de Cercetare (ARC).
Tabelul 4: Rezultate clinice la 5 ani
Rate ierarhice
6 luni
(N=30)
12 luni
(N = 29)
†
2 ani
(N = 29)
†
3 ani
(N = 29)
†
4 ani
(N = 29)
†
5 ani
(N = 29)
†
Deces
cardiac, %
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
IM cu
undă Q
0
0
0
0
0
0
IM fără
undă Q
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
TLR
determinată de
ischemie, %
0
0
0
0
0
0
prin ICP
0
0
0
0
0
0
prin GBAC
0
0
0
0
0
0
EACM
determinate
de ischemie
(deces
cardiac, IM
sau TLR
determinată
de ischemie),
% (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Tromboză de
eşafodaj, %
0
0
0
0
0
0
Note:
• Numitorul exclude subiecţii fără date de urmărire, care nu au prezentat niciunul dintre
următoarele evenimente: Deces, IM, orice revascularizare (TLR, TVR, NTVR).
†
Un subiect s-a retras oficial din studiu după 6 luni.
* Acest subiect a fost, de asemenea, supus unei TLR, care nu a fost considerată ca fiind
ID-TLR (SD = 42%), urmată de creşterea post-procedurală a troponinei, considerată drept
un IM fără undă Q, iar decesul a survenit în urma bolii Hodgkin de care suferea, la 888 de
zile după procedură.
8.2.3 Rezultatele angiografiei, ale ecografiei intravasculare (IVUS) şi ale
tomografiei în coerenţă optică (OCT) la 180 de zile şi la 2 ani
Rezultatele QCA au fost colectate la momentul iniţial, după procedură, la 180 de zile şi
la 2 ani. Datele la 180 de zile au demonstrat o pierdere tardivă acceptabilă în interiorul
eşafodajului de 0,43 ± 0,37 mm, posibil determinată de remodelarea bioactivă sau de
reculul mecanic tardiv. În perioada dintre 180 de zile şi 2 ani, modificările pierderii tardive din
interiorul eşafodajului au fost foarte reduse (0,48 ± 0,28 mm).
Analiza ecografiei intravasculare (IVUS) în scală de gri la 180 de zile a demonstrat o reducere
semnificativă a suprafeţei luminale medii (6,04 ± 1,12 mm
2
după procedură comparativ cu
5,19 ± 1,33 mm
2
la 180 de zile, p <0,001). Suprafaţa vasului sanguin a rămas constantă
între momentul iniţial şi evaluarea de urmărire de la 180 de zile (13,49 ± 3,74 mm
2
comparativ cu 13,79 ± 3,84 mm
2
), demonstrând absenţa unei remodelări expansive sau
constrictive semnificative. La 2 ani, principala observaţie oferită de IVUS în scală de gri a fost
creşterea suprafeţei luminale minime şi a suprafeţei/volumului luminal mediu, împreună cu o
reducere semnificativă a suprafeţei/volumului plăcii între 6 luni şi 2 ani.
Grupul care a efectuat o OCT la 180 de zile (N = 13) a oferit un total de 671 bare de
comprimare aparente la evaluarea vizuală, care indicau faptul că 93% din barele de
comprimare evaluate erau aplicate corespunzător pe peretele vascular şi că 99% din barele
de comprimare erau acoperite de ţesut. Grupul care a efectuat o OCT în serie (N = 7) a avut
date seriale după procedură la 180 de zile şi la 2 ani (populaţia cu intenţie de tratament).
Numărul barelor de comprimare aparente a scăzut de la 403 la momentul iniţial la 368 la
180 de zile şi la 264 la evaluarea de urmărire de la 2 ani (o reducere de 34,5% în decurs
de doi ani), toate fiind bine acoperite şi aplicate pe peretele vascular. Analiza preclinică care
a comparat direct OCT înaintea explantării cu histologia post-explantare indică inexistenţa
unei corelaţii între prezenţa sau absenţa caracteristicilor vizibile la OCT (bare de comprimare
aparente) şi prezenţa sau absenţa polimerului polilactidic în vasul sanguin. Prin urmare,
caracteristicile vizuale la OCT (bare de comprimare aparente) nu indică întotdeauna absenţa
resorbţiei,, dar absenţa barelor de comprimare aparente la OCT confirmă resorbţia. Forma
lumenului a fost regulată, cu margini netede, bine delimitate în toate cazurile, şi nu a fost
observat ţesut intraluminal. Important este faptul că suprafaţa luminală minimă şi cea medie
au scăzut semnificativ între perioada de după procedură şi 180 de zile, dar au crescut
numeric între 180 de zile şi 2 ani.
8.2.4 Rezultatele funcţiei vasomotorii la 2 ani
Funcţia vasomotorie proximal, în interiorul şi distal faţă de segmentele tratate (cu eşafodaj)
la 2 ani a fost evaluată fie cu maleat de metilergometrină, un vasoconstrictor independent de
endoteliu (Methergin, Novartis, Basel, Elveţia), fie cu acetilcolină, agent vasoactiv dependent
de endoteliu (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonia), în funcţie de practica locală.
În grupul cu Methergin (N = 7), a fost observată o vasoconstricţie semnificativă în
segmentele proximal şi cel stentat cu eşafodaj (
Figura 1
). În grupul cu acetilcolină (N = 9),
deşi modificările generale ale dimensiunii vasului nu au fost semnificative din punct de
EL2103340 (4/24/15)
Page 93 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
