• Inhibitory CYP3A4/PgP, které mohou zvyšovat koncentraci everolimu v krvi:
°
imunosupresivum cyklosporin;
°
antimykotika (např. flukonazol, ketokonazol, itrakonazol ketokonazol);
°
makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin);
°
blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, nikardipin, diltiazem);
°
inhibitory proteáz (např. nelfinavir, indinavir, amprenavir);
°
jiné látky (např. cisaprid, metoklopramid, bromokriptin, cimetidin, danazol).
• Induktory CYP3A4, které mohou snižovat koncentraci everolimu:
°
antibiotika (např. rifampicin, rifabutin);
°
antikonvulziva (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin);
°
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. efavirenz, nevirapin);
°
glukokortikoidy (např. dexametazon, prednison, prednisolon);
°
inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, lovastatin);
°
jiné (např. třezalka tečkovaná).
Podrobnější informace o vzájemném působení léků najdete na nejnovějším štítku pro
everolimus
1, 2, 3, 4, 5
.
6.8 Těhotenství
Tento výrobek (systém Absorb GT1 BVS) nebyl testován na těhotných či kojících ženách ani
na mužích plánujících otcovství. Jeho účinky na vyvíjející se plod nebyly zjišťovány. Ačkoli
v tomto směru neexistují kontraindikace, rizika a účinky na reprodukci nejsou v současné
době známy.
7.0
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKy
7.1
Zaznamenané nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích systému ABSORB, které souvisejí
s klíčovými klinickými výstupy, jako jsou úmrtí, srdeční smrt, infarkt myokardu (IM)
[Q a non-Q], revaskularizace cílové léze (TLR) (pomocí perkutánní koronární intervence
[PCI] nebo aortokoronárního bypassu), trombóza opory a ischémií vynucená závažná
nepříznivá kardiologická událost (MACE) (kombinace srdeční smrti, IM, ischémií podmíněné
revaskularizace cílové léze [ID-TLR]), jsou uvedeny v části
8.0 Klinické zkoušky systému
Absorb BVS.
Všechny ostatní nežádoucí účinky jsou uvedeny v části
7.2. Možné nežádoucí
účinky.
7.2
Možné nežádoucí účinky
K nežádoucím účinkům, které mohou souviset s perkutánní koronární intervencí, léčebnými
postupy a s použitím koronární opory v přirozených koronárních artériích, mimo jiné patří:
• akutní uzávěr cévy;
• komplikace v místě vstupu;
• alergická reakce nebo přecitlivělost
na kontrastní látku nebo na polymer
poly(L-laktid) (PLLA), polymer poly
(D,L-laktid) (PDLLA) a reakce na léky
(protidestičkovou léčbu nebo kontrastní
látku);
• aneurysma;
• arytmie včetně síňových i komorových;
• perforace artérie;
• ruptura artérie;
• arteriovenózní píštěl;
• krvácivé komplikace, které mohou
vyžadovat transfuzi;
• srdeční zástava;
• srdeční, plicní nebo renální selhání;
• srdeční tamponáda;
• spasmus koronární artérie;
• embolie koronární cévy nebo v místě
opory;
• trombóza koronární cévy nebo v místě
opory;
• smrt;
• disekce koronární artérie;
• distální embolie (vzduchem, tkání nebo
trombem);
• urgentní nebo neurgentní chirurgický
výkon;
• horečka;
• hypotenze/hypertenze;
• infekce a bolest;
• poranění koronární artérie;
• ischemie myokardu;
• infarkt myokardu;
• nevolnost a zvracení;
• palpitace;
• perikardiální efuze;
• perikarditida;
• ischemie periferních oblastí (způsobená
poraněním cév);
• poranění periferního nervu;
• plicní edém;
• pseudoaneurysma;
• renální insuficience nebo selhání;
• restenóza vyztuženého segmentu;
• šok;
• mrtvice/cévní mozková příhoda a TIA;
• totální uzávěr koronární artérie;
• nestabilní nebo stabilní angina pectoris;
• vaskulární komplikace včetně komplikací
v místě venepunkce, které mohou vynutit
revizi cévy;
• arytmie komor včetně fibrilací komor a
komorové tachykardie;
• disekce cévy.
Nežádoucí účinky spojené s každodenním perorálním užíváním everolimu v dávkách od
1,5 mg do 10 mg denně lze najít v souhrnu údajů o přípravku (SPC) a na štítcích k danému
léčivu
1, 2, 3, 4, 5
. Rizika popsaná níže zahrnují očekávané nežádoucí účinky relevantní
pro kardiaky, přičemž jsou popsána v kontraindikacích, varováních a bezpečnostních
upozorněních na štítcích/SPC everolimu a/nebo byla pozorována na jednotlivých případech
≥10% v klinických testech s perorálním podáváním everolimu u různých indikací. Podívejte
se prosím na SPC a štítky daného léčiva
1, 2, 3, 4, 5
, kde najdete podrobnější informace a méně
časté nežádoucí účinky.
• bolesti břicha;
• anémie;
• angioedém;
• arteriální trombotické události;
• krvácení a koagulopatie (včetně
hemolytického uremického syndromu,
trombotické trombocytopenické purpury
a trombotické mikroangiopatie);
• zácpa;
• kašel;
• diabetes mellitus;
• průjem;
• dušnost;
• embryonální a fetální toxicita;
• bolest hlavy;
• hepatická arteriální trombóza;
• hepatické poruchy (včetně hepatitidy
a žloutenky);
• hypersenzitivita na účinnou látku
everolimus, na jiné deriváty rapamycinu;
• hypertenze;
1
Certican
®
UK štítek List 2014
2
Afinitor
®
EU autorizace SPC Pros 2014
3
Votubia
®
EU SPC Září 2014
4
Afinitor
®
US štítek Pros 2014
5
Zortress
®
US štítek Únor 2013
Aktuální verze těchto SPC/štítků najdete na stránkách www.MHRA.gov.uk,
www.ema.europa.eu, a www.fda.gov.
• infekce (bakteriální, fungální, virální nebo
protozoanové infekce, včetně infekcí s
oportunistickými patogeny; nefropatie
spojená s virem polyomu (PVAN),
progresivní vícečetná leukocefalopatie
spojená s virem JC, u pacientů léčených
perorálně podávaným everolimem byly
uvedeny fatální infekce a sepse);
• trombóza tepen a žil v ledvinách;
• změna laboratorních výsledků
(zvýšená hodnota kreatininu v
séru, proteinurie, hypokalémie;
hyperglykémie, dyslipidémie
včetně hypercholesterolémie a
hypertriglyceridémie; abnormální
testy jaterních funkcí; snížení hladiny
hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů
a destiček);
• lymfom a rakovina kůže;
• mužská neplodnost;
• nevolnost;
• nefrotoxicita (v kombinaci s
cyklosporinem);
• neinfekční pneumonitida (včetně
intersticiálního onemocnění plic);
• orální ulcerace;
• bolesti;
• pankreatitida;
• perikardiální efuze;
• periferální edém;
• pleurální efuze;
• pneumonie;
• pyrexie;
• vyrážka;
• renální selhání;
• infekce horních dýchacích cest;
• infekce močových cest;
• žilní tromboembolie;
• zvracení;
• komplikace při hojení ran (včetně infekce
rány a lymfokély).
8.0
KLINICKÉ ZKOUšKy SySTÉMU ABSORB BVS
Systém Absorb GT1 BVS je založen na předchozím zařízení Absorb BVS. Klinické výsledky
prezentované v kapitole
8.0
byly získány na systému Absorb BVS.
Systém Absorb GT1 BVS má stejný režim expanze, základní materiál, povlak opory, hustotu
léku, značky pro permanentní oporu a konstrukci opory jako systém Absorb BVS. Systém
Absorb GT1 BVS se od systému Absorb BVS liší pouze v zaváděcím systému opory.
Zaváděcí systém opory Absorb GT1 využívá stejný princip funkce a stejné materiály jako jiné
rychlovýměnné stenty RX s příslušenstvím a koronární dilatační katetry Abbott Vascular.
Vzhledem k identické povaze opory Absorb GT1 a Absorb lze předpokládat, že účinky
systému Absorb GT1 BVS budou podobné jako účinky systému Absorb BVS. Proto jsou
v této části uvedena souhrnná data klinických hodnocení pro systém Absorb BVS.
8.1
Klinická studie ABSORB
Klinické hodnocení systému ABSORB je prospektivní, jednoduchá, otevřená, multicentrická
mezinárodní klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a funkčnosti systému Absorb BVS
v koronárních artériích. Návrh provedení této studie obsahoval požadavek na zařazení
30 pacientů (kohorta A) z 4 klinických pracovišť a následně cca 101 pacientů (kohorta B)
z cca 12 klinických pracovišť v oblastech Evropy a asijsko-pacifické oblasti.
Kritéria zařazení:
Pacienti ve věku nejméně 18 let se známkami anginy, ischémie
myokardu nebo s pozitivním funkčním testem; pacientky v reprodukčním věku s negativním
těhotenským testem maximálně 7 dnů před hodnoceným výkonem a používající účinnou
antikoncepci během účasti v tomto klinickém hodnocení; a pacienti, kteří podepsali
informovaný souhlas před zařazením do studie. K angiografickým kritériím k zařazení do
studie patří: Jmenovitý průměr cévy 3,0 mm; délka léze ≤8 mm podle vizuálního odhadu, s
rozšířením na ≤14 mm pro oporu 3,0 x 18 mm; % průměr stenózy (% DS) ≥50% a <100%;
průtok TIMI ≥1. Mezi klíčová kritéria k vyloučení ze studie patří: aorto-ostiální lokalizace;
lokalizace v LCA max. 2 mm od počátku LAD nebo LCX; nadměrně vinutá céva proximálně
od léze nebo v oblasti léze; extrémní angulace (≥90°); těžké kalcifikace; restenóza po
předešlé intervenci; cílová céva obsahující trombus; jiné klinicky významné léze v cílové cévě
nebo postranní větví.
Strategie léčby:
Predilatace cílové léze byla povinná. Plánované překrytí více BVS Absorb
nepovoleno. Veškeré bailout stentování musí být provedeno překrytím pomocí stentu
XIENCE V vhodné délky, a pokud není tento stent k dispozici, musí se použít stent CYPHER
®
vylučující sirolimus; bailout se systémem Absorb BVS nebylo přípustné. Postdilatace byla
provedena podle uvážení chirurga, ovšem pouze pomocí balonků menších než opora.
Protidestičkový lékový režim:
Pacientům, kteří nebyli dlouhodobě léčeni protidestičkovými
léky, byla povinně podána úvodní dávka klopidogrel bisulfátu ≥300 mg a aspirinu ≥300 mg
6 až 72 hodin před hodnocenou procedurou, avšak ne déle než 1 hodinu po ní. Všem
pacientům musela být během implantace opory aplikována antikoagulační nebo jiná léčba
podle standardních předpisů klinického pracoviště. Všichni pacienti dostávali udržovací dávku
75 mg klopidogrel bisulfátu denně po dobu minimálně 6 měsíců a ≥75 mg aspirinu denně
po dobu klinického hodnocení (5 let). Pacienti, u nichž se rozvinula citlivost na klopidogrel
bisulfát, byli převedeni na tiklopidin hydrochlorid v dávce odpovídací standardní praxi
zdravotnického zařízení.
8.2
ABSORB, kohorta A
8.2.1
Metodika a aktuální stav
V období od 7. března 2006 do 18. července 2006 bylo do kohorty A zařazeno 30 pacientů
ze čtyř klinických pracovišť v Evropě a na Novém Zélandu.
Pacientům z kohorty A studie ABSORB s jednou lézí přirozené koronární artérie
de novo
byla
implantována opora Absorb Cohort A BVS. Při zařazení se začínalo s velikostí 3,0 x 12 mm.
Velikost 3,0 x 18 mm byla k dispozici později a byla použita pouze u dvou pacientů.
K dispozici jsou klinická vyšetření po 30, 180 a 270 dnech, 1 roce, 18 měsících, 2, 3, 4 a
5 letech a angiografická, IVUS, IVUS-VH, palpografická a OCT data po 180 dnech a 2 letech.
K dispozici jsou také MSCT data po 18 měsících a data testu koronární vazomotoriky po
2 letech. Po 5. roku, kdy proběhne poslední návštěva, nebudou u pacientů ABSORB Cohort A
prováděna žádná další klinická sledování.
8.2.2
Klinický výstup po 5 letech
Po 5 letech byla četnost ischémií vyvolaných MACE (Major Adverse Cardiac Event [závažná
nepříznivá kardiologická událost], definovaných jako složený endpoint srdeční smrti, IM nebo
ischémií vyvolané revaskularizace cílové léze [ID-TLR]) 3,4% (
tabulka 4
). Vyskytl se pouze
jeden non-Q infarkt myokardu (max. hladina troponinu 2,21 µg/l) v souvislosti s ošetřením
stenózy neomezující průtok (průměr stenózy stanovený QCA 42%) u systému Absorb BVS
implantovaného před 46 dny pacientovi, který měl jednu epizodu anginy pectoris v klidu bez
EKG známek ischémie. Z bezpečnostních důvodů byla polymerová opora vyztužena kovovým
stentem vylučujícím léčivou látku. V intervalu 6 měsíců až 5 let nebyla zaznamenána žádná
nová MACE. Nedošlo k žádnému výskytu trombózy opory podle protokolu ani podle definice
Academic Research Consortium (ARC).
Tabulka 4: Klinický výstup po 5 letech
Hierarchické
hodnocení
6 měsíců
(N = 30)
12 měsíců
(N = 29)
†
2 roky
(N = 29)
†
3 roky
(N = 29)
†
4 roky
(N = 29)
†
5 roky
(N = 29)
†
Srdeční smrt,%
0
0
0
0
0
0
IM,% (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Q-IM
0
0
0
0
0
0
Non-Q IM
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
TLR z ischemických
příčin,%
0
0
0
0
0
0
Hierarchické
hodnocení
6 měsíců
(N = 30)
12 měsíců
(N = 29)
†
2 roky
(N = 29)
†
3 roky
(N = 29)
†
4 roky
(N = 29)
†
5 roky
(N = 29)
†
pomocí PCI
0
0
0
0
0
0
pomocí CABG
0
0
0
0
0
0
Ischemií vyvolané
MACE (srdeční smrt,
IM nebo ischemií
vyvolaná TLR),% (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Trombóza opory,%
0
0
0
0
0
0
Poznámky:
• Denominátor vylučuje pacienty bez dat dalšího sledování a ty, kteří neprodělali žádnou
z následujících příhod: smrt, IM, jakákoliv revaskularizace (TLR, TVR, NTVR).
†
Jeden pacient svou účast ve studii po 6 měsících oficiálně ukončil.
* Tento pacient také podstoupil TLR nevyvolanou ischémií (průměr stenózy = 42%). Na
základě hladiny troponinu po výkonu byl diagnostikován non-Q IM. Pacient zemřel na
Hodgkinovu chorobu 888 dnů po zákroku.
8.2.3 Angiografické, IVUS a OCT výstupy po 180 dnech a po 2 letech
QCA byla prováděna při vstupním vyšetření, po výkonu, po 180 dnech a po 2 letech.
Data pořízená po 180 dnech ukázala přijatelnou pozdní restenózu opory o hodnotě
0,43 ± 0,37 mm, která byla pravděpodobně vyvolána bioaktivní remodelací nebo pozdním
mechanickým svinutím. Data pořízená po 180 dnech až 2 letech ukázala velmi nízkou pozdní
restenózu opory (0,48 ± 0,28 mm).
Analýza pomocí monochromatického intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) po 180 dnech
prokázala významnou redukci průměrné plochy lumen (6,04 ± 1,12 mm
2
po výkonu
vs. 5,19 ± 1,33 mm
2
po 180 dnech, p <0,001). V období mezi vstupním vyšetřením
a kontrolou po 180 dnech zůstala plocha lumen konstantní (13,49 ± 3,74 mm
2
vs.
13,79 ± 3,84 mm
2
), což demonstruje absenci výrazně expanzivní nebo konstrikční
remodelace. Po 2 letech byl hlavním poznatkem sledovaným na monochromatickém
IVUS nárůst minimální a průměrné plochy lumen (průměrného objemu cévy) společně
s významnou redukcí plochy a objemu plátu v období mezi 6 měsíci a 2 lety.
Ve skupině (N = 13) vyšetřené OCT (optickou koherentní tomografií) po 180 dnech
bylo možno vizuálně vyhodnotit celkem 671 zřejmých segmentů a prokázalo se, že 93%
vyhodnocených segmentů bylo správně aponováno vůči stěně cévy a 99% segmentů bylo
pokryto tkání. U další skupiny (N = 7) byla provedena série OCT a k dispozici jsou data po
výkonu, po 180 dnech a po 2 letech (populace zahrnutá do analýzy účinnosti léčby). Počet
zřejmých segmentů poklesl ze 403 při vstupním vyšetření na 368 při kontrole po 180 dnech
a na 264 při kontrole po 2 letech (34,5% pokles za dva roky); všechny byly dobře pokryté
a správně aponované vůči stěně cévy. Preklinická analýza přímo srovnává předexplantační
OCT s postexplantační histologií a ukazuje, že neexistuje žádný vztah mezi přítomností nebo
nepřítomností znaků zobrazených pomocí OCT (zřejmých segmentů) a přítomností nebo
nepřítomností polymeru polylaktidu v cévě. Proto lze říci, že přítomnost zřejmých segmentů
zjištěných pomocí OCT nemusí znamenat absenci resorpce, ovšem jejich nepřítomnost na
OCT resorpci potvrzuje. Tvar lumen byl pravidelný, ve všech případech s hladkými a dobře
vyznačenými okraji, a nebyla pozorována žádná intraluminální tkáň. Důležitým poznatkem je
to, že minimální a střední hodnota plochy lumen významně poklesla v období od výkonu do
180 dní, ale hodnotově narostla mezi 180 dny a 2 lety.
8.2.4 Výsledky vazomotorických funkcí po 2 letech
Vazomotorické funkce cévy proximálně, uvnitř a distálně od segmentu s oporou po 2 letech
byly vyšetřeny pomocí vazokonstrikčního přípravku nezávislého na endotelu (methyl-ergometrin
maleát – Methergine, Novartis, Basilej, Švýcarsko) nebo vazoaktivního přípravku závislého na
endotelu (acetylcholin – Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonsko), podle místní praxe.
Ve skupině vyšetřené pomocí přípravku methergine (N = 7) byla zjištěna významná
vazokonstrikce proximálních segmentů a segmentů s oporou (
Obrázek 1
). Ve skupině
vyšetřené pomocí acetylcholinu (N = 9) byla vazodilatace pozorována u pěti pacientů,
celkové změny v rozměrech cévy však nebyly statisticky signifikantní. Nitráty po 2 letech
vyvolaly výraznou vazodilataci v segmentech s oporou a v distálních segmentech,
v porovnání se stavem při vstupním vyšetření (před acetylcholinem). Tyto výsledky
naznačují možné obnovení vazomotorických funkcí v ošetřených segmentech poté, kdy
došlo k resorpci systému Absorb Cohort A BVS. Další data o vaskulárních reakcích budou
shromažďována z probíhajících klinických studií.
Bylo provedeno párové srovnání různých časových bodů pomocí Wilcoxonova párového
testu (Wilcoxon’s signed rank test) pro spojité proměnné.
Obrázek 1: Výsledky testování acetylcholinu a přípravku Methergine v proximálním
segmentu, v segmentu s oporou a v distálním segmentu
8.2.5 Diskuse
V této prospektivní, jednoduché, otevřené studii se prokázala akutní úspěšnost a bezpečnost
systému Absorb BVS v prvních 30 dnech po implantaci: 100% procedurální úspěch; 94%
úspěch zdravotnického prostředku; a úspěšná revaskularizace cílové léze jsou evidentní
z postprocedurálních angiografických a IVUS vyšetření. Vynikající klinická bezpečnost
přetrvává 5 let – bez úmrtí z kardiologických příčin, bez revaskularizací cílové léze
vyvolaných ischémií a bez zaznamenaných trombóz opory a pouze s jedním non-Q infarktem
myokardu za 5 let. I přes ukončení aplikace léčiv na bázi thienopyridinu se po dobu 5 let
nevyskytla trombóza opory a neobjevila se ischémií vyvolaná restenóza cílové léze.
EL2103340 (4/24/15)
Page 72 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
