8.0
ESSAIS CLINIQUES PORTANT SUR LE SySTèME DE SUPPORT VASCULAIRE
BIORÉSORBABLE (BVS) ABSORB
Le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb GT1 est basé sur le système
de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb précédent. Les essais cliniques décrits à
la section
8.0
ont porté sur le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb.
Le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb GT1 dispose des mêmes mode
d’expansion, matériau de support, revêtement de support, teneur en médicament, marqueurs du
support permanents et conception du support que le système de support vasculaire biorésorbable
(BVS) Absorb. La seule différence entre le système de support vasculaire biorésorbable (BVS)
Absorb GT1 et le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb est le système
de mise en place du support. Le système de mise en place du support Absorb GT1 utilise les
mêmes matériaux et le même principe de fonctionnement que les autres cathéters de dilatation
coronaire et systèmes d’endoprothèses/de support à échange rapide (RX) d’Abbott Vascular.
Étant donné que la forme du support Absorb GT1 est de nature identique à celle du support
Absorb, on peut s’attendre à ce que les performances du système de support vasculaire
biorésorbable (BVS) Absorb GT1 soient similaires à celles du système de support vasculaire
biorésorbable (BVS) Absorb. Par conséquent, les données des essais cliniques portant sur le
système de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb sont synthétisées dans cette section.
8.1
Essai clinique ABSORB
L’essai clinique ABSORB est une étude clinique prospective, à bras unique, ouverte,
multicentrique et internationale visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du support vasculaire
biorésorbable Absorb (BVS) dans les artères coronaires. L’étude a été conçue pour inclure
jusqu’à 30 patients (cohorte A) sur 4 sites cliniques, puis environ 101 patients (cohorte B)
sur 12 sites cliniques en Europe et dans la région Asie-Pacifique.
Critères d’admissibilité :
Patients de 18 ans et plus présentant des symptômes d’angor,
d’ischémie myocardique ou ayant un test fonctionnel positif ; patientes en âge de
procréer présentant un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la procédure
d’indexation et ayant une contraception efficace pendant toute leur participation à cette étude
clinique ; et patients ayant signé un formulaire de consentement éclairé avant d’être inclus.
Critères d’inclusion angiographique utilisés : un diamètre nominal du vaisseau de 3,0 mm ;
une longueur de la lésion ≤ 8 mm estimée visuellement et étendue à ≤ 14 mm pour le
support de taille 3,0 x 18 mm ; une sténose ayant un diamètre en % ≥ 50 % et < 100 % et
un flux TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) ≥ 1. Principaux critères d’exclusion
angiographique utilisés : une localisation aorto-ostiale ; une localisation du tronc commun
gauche à moins de 2 mm de l’origine de l’artère interventriculaire antérieure (IVA) ou de
l’artère circonflexe (Cx) ; une sinuosité excessive à proximité ou à l’intérieur de la lésion ;
une angulation extrême (≥ 90°) ; une forte calcification ; une resténose due à une précédente
intervention ; un vaisseau cible contenant un thrombus ; d’autres lésions importantes d’un
point de vue clinique dans le vaisseau cible ou la branche latérale.
Stratégie thérapeutique :
La prédilatation de la lésion cible était obligatoire. Le
chevauchement planifié de supports vasculaires biorésorbables Absorb (BVS) n’était
pas permis. Tout sauvetage devait être effectué en faisant chevaucher une endoprothèse
XIENCE V de longueur appropriée, et si cette endoprothèse n’était pas disponible, on devait
utiliser une endoprothèse à élution de sirolimus CYPHER
®
. Aucun sauvetage avec système
de support vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb n’était permis. Une post-dilatation était
effectuée à la discrétion du chirurgien, mais exclusivement à l’aide de ballonnets dont la taille
était comprise dans les limites du support.
Traitement antiplaquettaire :
Les sujets ne suivant pas un traitement chronique
antiplaquettaire ont dû recevoir une dose de charge de bisulfate de clopidogrel ≥ 300 mg
et d’aspirine ≥ 300 mg, 6 à 72 heures avant la procédure d’indexation si possible, mais
pas plus d’1 heure après l’intervention. Tous les patients devaient recevoir un traitement
anticoagulant ou un autre traitement au cours de l’implantation du support, conformément
aux pratiques standard du site clinique. Tous les patients ont dû recevoir quotidiennement
75 mg de bisulfate de clopidogrel pendant au moins 6 mois et ≥ 75 mg d’aspirine
quotidiennement pendant toute la durée de l’étude clinique (5 ans). Les patients ayant
développé une sensibilité au bisulfate de clopidogrel ont dû le remplacer par du chlorhydrate
de ticlopidine à une dose conforme aux pratiques hospitalières standard.
8.2
Cohorte A de l’essai ABSORB
8.2.1 Méthodologie et statut actuel
Au total, 30 patients de la cohorte A ont été recrutés entre le 7 mars et le 18 juillet 2006
dans quatre centres cliniques d’Europe et de Nouvelle-Zélande.
L’essai de la cohorte A ABSORB a implanté le support vasculaire biorésorbable de la
cohorte A Absorb sur des patients présentant une seule lésion
de novo
dans les artères
coronaires natives. Le recrutement dans l’étude a commencé avec un support de taille
3,0 x 12 mm. La taille 3,0 x 18 mm a été fournie ultérieurement lors de l’inclusion et utilisée
pour seulement deux patients.
Le suivi clinique sur 30, 180 et 270 jours, 1 an, 18 mois, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans, ainsi
que les données de l’angiographie, de l’échographie intravasculaire, de l’histologie virtuelle,
de la palpographie et de la tomographie par cohérence optique (TCO) à 180 jours et à 2 ans
sont disponibles. Les données de la tomodensitométrie multicoupe à 18 mois et les données
du test de la vasomotricité coronaire à 2 ans sont également disponibles. Aucune autre
observation clinique ne sera effectuée pour la cohorte A ABSORB, car le suivi sur 5 ans
constituait la limite pour la dernière visite.
8.2.2 Résultats cliniques à 5 ans
À 5 ans, le taux d’EICM induits par une ischémie (défini comme critère composite de la
mort cardiaque, de l’infarctus du myocarde ou de la RLC induite par ischémie) était de
3,4 % (
tableau 4
). Un seul infarctus du myocarde sans onde Q (pic de troponine 2,21 μg/L)
associé au traitement d’une sténose ne limitant pas le flux sanguin (sténose ayant un
diamètre de 42 % par coronarographie quantitative) d’un support vasculaire biorésorbable
Absorb implanté 46 jours plus tôt a été observé chez un patient ayant eu un épisode d’angor
au repos sans aucun indice d’ischémie par électrocardiographie. Pour une raison de sécurité
perçue, le support en polymère était recouvert d’une endoprothèse métallique à élution
médicamenteuse. Aucun nouvel événement indésirable cardiaque majeur n’a été signalé
entre 6 mois et 5 ans. Aucun cas de thrombose du support n’est apparu, selon le protocole
ou selon les définitions du consortium de recherche académique (ARC).
Tableau 4 : Résultats cliniques à 5 ans
Taux
hiérarchiques
6 mois
(N = 30)
12 mois
(N = 29)
†
2 ans
(N = 29)
†
3 ans
(N = 29)
†
4 ans
(N = 29)
†
5 ans
(N = 29)
†
Mort cardiaque, %
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
IM avec
onde Q
0
0
0
0
0
0
IM sans
onde Q
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
RLC induite par
ischémie, %
0
0
0
0
0
0
Taux
hiérarchiques
6 mois
(N = 30)
12 mois
(N = 29)
†
2 ans
(N = 29)
†
3 ans
(N = 29)
†
4 ans
(N = 29)
†
5 ans
(N = 29)
†
par ICP
0
0
0
0
0
0
par PAC
0
0
0
0
0
0
EICM induits par
ischémie, (mort
cardiaque, IM ou
RLC induite par
ischémie, % [n])
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
Thrombose du
support, %
0
0
0
0
0
0
Remarques :
• Le dénominateur exclut les sujets sans données de suivi et qui n’ont présenté aucun des
effets suivants : Décès, IM, revascularisation (RLC, RVC, NRVC).
†
Un seul sujet officiellement retiré de l’étude après 6 mois.
* Ce sujet a également subi une RLC, non qualifiée comme étant une RLC induite par
ischémie (diamètre de la sténose = 42 %) suivie d’une élévation de la troponine qualifiée
d’IM sans onde Q après l’intervention, et il est décédé de la maladie de Hodgkin 888 jours
après l’intervention.
8.2.3 Résultats de l’angiographie, de l’échographie intravasculaire et de la TCO
à 180 jours et à 2 ans
Les résultats de l’angiographie coronaire quantitative ont été recueillis au début de
l’étude, après l’intervention, à 180 jours et à 2 ans. Les données à 180 jours ont mis en
évidence une perte tardive intra-support acceptable de 0,43 ± 0,37 mm, peut-être due à
un remodelage bioactif ou à une rétractation mécanique tardive. De 180 jours à 2 ans, la
modification de la perte tardive intra-support a été très faible (0,48 ± 0,28 mm).
L’analyse de l’échographie intravasculaire (IVUS) en échelle de gris à 180 jours a montré
une réduction significative de la surface moyenne de la lumière (6,04 ± 1,12 mm
2
après
l’intervention contre 5,19 ± 1,33 mm
2
à 180 jours, p < 0,001). La surface du vaisseau est
restée constante entre le début de l’étude et le suivi à 180 jours (13,49 ± 3,74 mm
2
contre
13,79 ± 3,84 mm
2
), indiquant l’absence d’un remodelage expansif ou constrictif significatif.
À 2 ans, l’observation principale fournie par l’échographie intravasculaire en échelle de gris
était l’augmentation de la surface minimale de la lumière et de la surface ou du volume
moyen de la lumière ainsi qu’une diminution significative de la surface ou du volume de la
plaque entre 6 mois et 2 ans.
Le groupe ayant passé une TCO à 180 jours (N = 13) a fourni au total 671 montants apparents à
l’évaluation visuelle, ce qui montrait que 93 % des montants évalués étaient bien apposés contre
la paroi des vaisseaux, et que 99 % des montants étaient recouverts de tissu. Le groupe ayant
passé une TCO en série (N = 7) avait des données en série après l’intervention, à 180 jours
et à 2 ans (population en intention de traiter). Le nombre de montants apparents a diminué
pour passer de 403 en début d’étude à 368 au suivi à 180 jours et à 264 au suivi à 2 ans (une
réduction de 34,5 % sur deux ans), tous étaient bien recouverts et apposés contre la paroi des
vaisseaux. Une analyse préclinique, comparant directement la TCO avant explantation à l’histologie
après explantation, indique qu’il n’existe aucune corrélation entre la présence ou l’absence de
caractéristiques visibles par TCO (montants apparents) et la présence ou l’absence du polymère
acide polylactique dans le vaisseau. Les caractéristiques visuelles de la TCO (montants apparents)
n’indiquent donc pas toujours un manque de résorption. Toutefois, l’absence de montants
apparents par TCO confirme la résorption. La lumière était régulière avec des bords lisses et
bien délimités dans tous les cas, et aucun tissu n’a été observé à l’intérieur de la lumière. Le
plus important est que la surface minimale et moyenne de la lumière a diminué significativement
180 jours après l’intervention, mais qu’elle a augmenté numériquement entre 180 jours et 2 ans.
8.2.4 Résultats de la fonction vasomotrice à 2 ans
La fonction vasomotrice proximale, distale et à l’intérieur des segments traités (avec support) à
2 ans, a été évaluée soit avec du maléate de méthylergométrine, un vasoconstricteur indépendant
de l’endothélium (méthergin, Novartis, Bâle, Suisse) soit avec de l’acétylcholine, un agent vasoactif
dépendant de l’endothélium (ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japon), selon les pratiques en vigueur.
Dans le groupe sous méthergin (N = 7), une vasoconstriction significative a été observée dans
le segment proximal et le segment avec support (
figure 1
). Dans le groupe sous acétylcholine
(N = 9), bien que l’ensemble des variations des dimensions vasculaires n’ait pas été
statistiquement significatif, une vasodilatation a été observée chez cinq patients. Les nitrates
ont induit une vasodilatation significative dans le segment avec support et le segment distal, par
rapport aux valeurs initiales (avant acétylcholine) à 2 ans. Ces résultats laissent entrevoir une
éventuelle restauration de la fonction vasomotrice dans les segments traités lorsque le support
vasculaire biorésorbable (BVS) de la cohorte A Absorb s’est résorbé. D’autres données sur les
réactions vasculaires seront recueillies lors des essais cliniques en cours.
On a réalisé un test de Wilcoxon afin de comparer les données appariées entre les différentes
périodes pour des variables continues.
Figure 1 : Résultats du test à l’acétylcholine et du test au méthergin dans le segment
proximal, le segment avec support et le segment distal
8.2.5 Discussion
Dans cette étude prospective, à groupe unique et ouverte, le support vasculaire biorésorbable
(BVS) Absorb a démontré une réussite et une innocuité importantes après les 30 premiers
jours suivant l’implantation : réussite à 100 % de l’intervention ; réussite du dispositif
à 94 % ; et revascularisation réussie de la lésion cible confirmée par les analyses
angiographiques et échographiques intravasculaires réalisées après l’intervention. L’excellente
innocuité clinique perdure sur 5 ans sans aucune mort cardiaque, sans aucune RLC induite
par une ischémie ni thrombose du support signalées, et un seul infarctus du myocarde
sans onde Q a été rapporté en 5 ans. Malgré l’arrêt du traitement à la thiénopyridine, aucune
thrombose du support ne s’est produite et aucune resténose supplémentaire de la lésion
cible induite par ischémie n’a été rapportée à 5 ans.
Les diverses modalités d’imagerie ont permis d’aboutir à plusieurs conclusions importantes.
À 180 jours, on a observé une perte tardive angiographique intra-support acceptable de
0,43 mm ; une valeur supérieure à celle précédemment observée avec XIENCE V à 6 mois
(SPIRIT FIRST), peut-être due à un remodelage bioactif ou à une rétractation mécanique tardive.
Les résultats de l’échographie intravasculaire ont révélé une faible hyperplasie néointimale à
l’intérieur du support : obstruction du volume intra-support de 5,32 %, volume néointimal intra-
support de 4,09 mm
3
. Cela confirme l’effet inhibiteur du médicament sur la resténose.
À 2 ans, les résultats de l’angiographie ont montré une perte tardive intra-support acceptable
de 0,48 mm en 2 ans, avec des variations minimes entre 6 mois (0,43 mm) et 2 ans. À
l’opposé, les données de l’échographie intravasculaire ainsi que celles de la TCO montraient
un élargissement tardif de la lumière entre 6 mois et 2 ans. Les observations contradictoires
concernant les modifications tardives des dimensions de la lumière entre l’angiographie et
l’imagerie intracoronarienne feront l’objet de confirmation par des études cliniques ultérieures.
À 2 ans, une réduction du poids et de la masse moléculaires s’est produite, dans
une mesure telle que l’échogénicité a été perdue et que les montants n’étaient plus
reconnaissables par échographie intravasculaire, ne laissant que peu de caractéristiques
visibles par échographie intravasculaire. Des caractéristiques visibles par TCO associées à
la cicatrisation du vaisseau étaient présentes chez certains patients. Chez ces patients, la
TCO a montré une paroi vasculaire structurellement homogène d’un point de vue optique
qui, compte tenu de la restauration potentielle de la vasomotricité, semblait indiquer une
cicatrisation de l’artère.
8.3
Cohorte B de l’essai ABSORB
8.3.1 Méthodologie et statut actuel
En se basant sur le solide profil d’innocuité observé pour le système de support vasculaire
biorésorbable (BVS) de la cohorte A Absorb, la cohorte B de l’essai ABSORB a été initiée le
19 mars 2009 dans le but d’évaluer le système de support vasculaire biorésorbable (BVS)
Absorb dans un registre prospectif, ouvert et multicentrique. Des sujets présentant jusqu’à
deux lésions
de novo
des artères coronaires natives dans des vaisseaux épicardiques
distincts avec des diamètres nominaux estimés visuellement à 3,0 mm et une ou plusieurs
lésions d’une longueur ≤ 14 mm ont été recrutés. Ils ont reçu un seul système de support
vasculaire biorésorbable (BVS) Absorb de 3,0 x 18 mm par lésion traitée. Douze centres
cliniques situés en Europe, en Australie et en Nouvelle-Zélande ont participé à cette étude.
Le recrutement de 101 patients (45 patients dans le groupe 1 avec suivi par imagerie à
180 jours et à 2 ans, et 56 patients dans le groupe 2 avec suivi par imagerie à 1 an et à 3 ans)
dans la cohorte B s’est achevé le 6 novembre 2009. Des données cliniques sont actuellement
disponibles pour l’après-intervention, à 6 mois, à 9 mois, à 1 an, à 2 ans et à 3 ans. De plus,
les résultats de l’angiographie et de l’échographie intravasculaire à 2 ans sont disponibles pour
les sujets du groupe 1, et des données similaires à 1 an et 3 ans sont disponibles pour les
sujets du groupe 2. Le suivi est en cours. Les patients seront suivis pendant 5 ans.
8.3.2 Résultats cliniques pour l’ensemble de la cohorte B
Le tableau 5
présente les résultats cliniques à 4 ans pour tous les sujets de l’essai de la
cohorte B ABSORB (101 sujets).
Tableau 5 : Résultats cliniques hiérarchiques pour la cohorte B
(population en intention de traiter)
30 jours 6 mois 9 mois
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Mort
cardiaque, %
0
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
IM avec
onde Q
0
0
0
0
0
0
0
IM sans
onde Q
2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
RLC induite
par ischémie,
% (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
par ICP
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
par PAC
0
0
0
0
0
0
0
EICM induits
par ischémie,
(mort
cardiaque,
IM ou RLC
induite par
ischémie,
% [n])
2,0 (2) 5,0 (5)
5,0 (5) 6,9 (7)
9,0 (9) 10,0 (10) 10,1 (10)
Thrombose
du support
(%)
0
0
0
0
0
0
0
Les données sont en % (nombre de patients) ; EICM = (mort cardiaque, IM ou RLC induite
par ischémie)
* Un seul patient a été perdu de vue après la visite de suivi à 2 ans.
** Un seul patient est sorti prématurément de l’étude (aucun événement relatif à l’innocuité
n’ayant été observé) et a par conséquent été retiré du numérateur et du dénominateur
dans la colonne « 4 ans ».
Pour l’ensemble de la cohorte B (101 patients), trois IM sans onde Q se sont produits,
deux au cours de l’hospitalisation et un 43 jours après l’intervention. Sept RLC induites
par ischémie par ICP ont été signalées au bout de 4 ans. Le taux global d’événements
indésirables cardiaques majeurs (EICM) à 4 ans était de 10,1 % et il n’y a pas eu de cas de
mort cardiaque ni de thrombose du support selon le protocole ou selon les définitions du
consortium de recherche académique (ARC).
EL2103340 (4/24/15)
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RELEASED
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Printed on : 04/29/2015
