•
Trebušna bolečina,
•
anemija,
•
angioedem,
•
arterijski trombotični dogodki,
•
krvavenje in koagulopatija (vključno s
hemolitičnim uremičnim sindromom,
trombotično trombocitopenično purpuro
in trombotično mikroangiopatijo),
•
zaprtje,
•
kašelj,
•
diabetes mellitus,
•
diareja,
•
dispneja,
•
toksičnost za zarodek in plod,
•
glavobol,
•
hepatična arterijska tromboza,
•
jetrne bolezni (vključno s hepatitisom
in zlatenico),
•
preobčutljivost na aktivno učinkovino
everolimus ter na druge derivate
rapamicina,
•
hipertenzija,
•
okužba (bakterijske, glivične, virusne ali
protozojske okužbe, vključno z okužbami
z oportunističnimi patogeni); pri bolnikih,
zdravljenih s peroralnim everolimusom
so poročali o nefropatiji, povezani s
poliomavirusom (PVAN), progresivni
multifokalni levkoencefalopatiji, povezani
z virusom JC (PML), fatalni okužbi
in sepsi,
•
tromboza ledvične arterije in vene,
•
sprememba laboratorijskega
testa (povišan serumski kreatinin,
proteinurija, hipokaliemija;
hiperglikemija, dislipidemija
vključno s hiperholesterolemijo in
hipertrigliceridemijo; nenormalni testi
delovanja ledvic; znižanja vrednosti
hemoglobina, limfocitov, nevtrofilcev in
trombocitov),
•
limfom in kožni rak,
•
moška neplodnost,
•
navzea,
•
nefrotoksičnost (v kombinaciji s
ciklosporinom),
•
neinfekcijska pljučnica (vključno z
intersticijsko pljučno boleznijo),
•
razjede v ustih,
•
bolečina,
•
pankreatitis,
•
perikardni izliv,
•
periferni edem,
•
plevralni izliv,
•
pljučnica,
•
pireksija,
•
izpuščaj,
•
ledvična odpoved,
•
okužba zgornjih dihal,
•
okužba sečil,
•
venska tromboembolija,
•
bruhanje,
•
zapleti pri celjenju ran (vključno z
okužbami ran in limfocelo).
8.0
KLINIČNE PREISKAVE SISTEMA BIOLOŠKO RAZGRADLJIVIH ŽILNIH NOSILCEV
ABSORB BVS
Biološko razgradljivi žilni nosilec Absorb GT1 BVS temelji na predhodnem pripomočku
Absorb BVS. Klinične preiskave, opisane v poglavju
8.0
, so bile izvedene na biološko
razgradljivih žilnih nosilcih Absorb BVS.
Biološko razgradljivi žilni nosilec Absorb GT1 BVS ima enak način razširitve, podporni
material, prevleko nosilca, gostoto zdravila, trajne označevalce nosilca in zasnovo nosilca kot
biološko razgradljivi žilni nosilec Absorb BVS. Biološko razgradljivi žilni nosilec Absorb GT1
BVS se od biološko razgradljivega žilnega nosilca Absorb BVS razlikuje samo v sistemu za
dostavo nosilca. Sistem za dostavo nosilcev Absorb GT1 uporablja enak princip delovanja in
materiale kot drugi sistemi stentov/nosilcev in katetrov za razširitev koronarnih arterij s hitro
izmenjavo (RX) družbe Abbott Vascular.
Glede na identično naravo nosilcev Absorb GT1 in nosilcev Absorb se lahko predvideva, da
je učinkovitost biološko razgradljivih žilnih nosilcev Absorb GT1 BVS enaka kot učinkovitost
biološko razgradljivih žilnih nosilcev Absorb BVS. Zato so v tem poglavju povzeti podatki
kliničnega preskušanja za biološko razgradljive žilne nosilce Absorb BVS.
8.1
Klinično preskušanje ABSORB
Klinično preskušanje ABSORB je prospektivna, odprta, multicentrična mednarodna klinična
študija z enim krakom za oceno varnosti in učinkovitosti biološko razgradljivih žilnih nosilcev
Absorb BVS v koronarnih arterijah. V študijo je bilo vključenih do 30 bolnikov (kohorta A)
na 4 kliničnih lokacijah, ki jim je sledil še približno 101 bolnik (kohorta B) na 12 kliničnih
lokacijah v Evropi in v azijsko-pacifiškem območju.
Merila za ustreznost:
Bolniki, stari vsaj 18 let, z dokazano angino, miokardno ishemijo ali
s pozitivnim funkcionalnim testom, bolnice v rodni dobi z negativnim testom nosečnosti v
zadnjih 7 dneh pred postopkom registracije in učinkovito kontracepcijo med sodelovanjem v
tej klinični študiji ter bolniki, ki so pred vključitvijo podpisali zavestno privolitev. Angiografska
vključitvena merila so obsegala: nazivni premer žile 3,0 mm; dolžina lezije po vizualni oceni
≤ 8 mm, razširjena na ≤ 14 mm za nosilec 3,0 x 18 mm; stenoza odstotka premera (% DS)
med ≥ 50 % in < 100 %; pretok TIMI ≥ 1. Ključna angiografska izključitvena merila so med
drugim bila: aortno-ostialna lokacija, leva glavna lokacija znotraj 2 mm izvora LAD ali LCX,
prekomerna vijugavost proksimalno na lezijo ali znotraj nje, ekstremna angulacija (≥ 90°),
močna kalcifikacija, ponovna stenoza po predhodnem posegu, ciljna žila, ki vsebuje trombus,
druge klinično pomembne lezije v ciljni žili ali stranski veji.
Strategija zdravljenja:
Obvezna je bila predhodna dilatacija ciljne lezije. Načrtovano
prekrivanje biološko razgradljivih žilnih nosilcev Absorb BVS ni bilo dovoljeno. Morebitno
reševanje je moralo biti opravljeno s prekrivanjem stenta XIENCE V ustrezne dolžine in, če ta
ni bil na voljo, stenta CYPHER
®
za eluiranje sirolimusa. Reševanje z biološko razgradljivimi
žilnimi nosilci Absorb BVS ni bilo dovoljeno. Postdilatacija je bila opravljena po presoji
operaterja, vendar samo z uporabo balonov, ki so po velikosti ustrezali mejam nosilca.
Antiagregacijski režim:
Preiskovanci, ki niso bili podvrženi kronični antiagregacijski terapiji,
so morali dobiti polnilni odmerek klopidogrel bisulfata ≥ 300 mg in aspirina ≥ 300 mg 6 do
72 ur pred postopkom registracije in ne pozneje kot 1 uro po postopku. Vsi bolniki so morali
med implantacijo nosilca prejemati antiagregacijsko in drugo terapijo v skladu s standardom
oskrbe na klinični lokaciji. Vsi bolniki so bili vsaj 6 mesecev na dnevnem vzdrževalnem
odmerku 75 mg klopidogrel bisulfata in ≥ 75 mg aspirina za čas trajanja kliničnega
preskušanja (5 let). Bolniki, ki so razvili občutljivost na klopidogrel bisulfat, so prešli na
tiklopidin hidroklorid v odmerku, skladnem s standardno bolnišnično prakso.
8.2
Kohorta A pri kliničnem preskušanju ABSORB
8.2.1
Metodologija in trenutno stanje
Med 7. marcem 2006 in 18. julijem 2006 je bilo v kohorto A vključenih 30 bolnikov na štirih
kliničnih lokacijah v Evropi in na Novi Zelandiji.
V kohorti A preskušanja ABSORB so bolnikom z enojno nativno lezijo de novo na koronarni
arteriji vsadili biološko razgradljive žilne nosilce Absorb BVS kohorte A. Vključevanje se je
začelo pri velikosti 3,0 x 12 mm. Velikost 3,0 x 18 mm je postala razpoložljiva pozneje med
vključevanjem in je bila uporabljena samo pri dveh bolnikih.
1
Oznaka Združenega kraljestva Certican
®
, november 2014
2
Odobritev SPC EU Afinitor
®
, december 2014
3
EU SPC Votubia
®
, september 2014
4
Oznaka ZDA Afinitor
®
, december 2014
5
Oznaka ZDA Zortress
®
, februar 2013
Obiščite www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu in www.fda.gov za najnovejše različice teh
povzetkov glavnih značilnosti zdravila/oznak.
Na voljo so podatki kliničnega sledenja po 30 dneh, 180 dneh, 270 dneh, 1 letu,
18 mesecih, 2 letih, 3 letih, 4 letih in 5 letih ter podatki angiografije, znotrajžilnega ultrazvoka,
znotrajžilnega ultrazvoka virtualne histologije, palpografije in optične koherenčne tomografije
po 180 dneh in po 2 letih. Na voljo so tudi podatki večrezne računalniške tomografije
po 18 mesecih in podatki koronarnega vazomotoričnega testa po 2 letih. Za kohorto A v
kliničnem preskušanju ABSORB ne bodo opravili nobenih nadaljnjih kliničnih opažanj, saj je
bilo 5-letno sledenje časovna točka z zadnjim obiskom.
8.2.2
Klinični izid po 5 letih
Po 5 letih je bila stopnja hudih neželenih učinkov srca zaradi ishemije (MACE; opredeljeni
kot končna točka, sestavljena iz srčne smrti, miokardnega infarkta ali revaskularizacije
ciljne lezije zaradi ishemije) 3,4 % (
tabela 4
). Prišlo je samo do enega miokardnega infarkta
brez Q-vala (vrh troponina 2,21 µg/l), povezanega z zdravljenjem stenoze, ki ne omejuje
pretoka (premer stenoze 42 % po kvantitativni koronarografiji), z biološko razgradljivim žilnim
nosilcem Absorb BVS, vsajenim 46 dni pred tem, pri bolniku, ki je imel eno epizodo angine
med mirovanjem brez elektrografsko dokazane ishemije. Zaradi zaznanih varnostnih razlogov
je bil polimerni nosilec prekrit s kovinskim stentom za eluiranje zdravila. Med 6 meseci
in 5 leti ni bilo zabeleženih novih hudih kardiovaskularnih neželenih učinkov. Ni prišlo do
primerov tromboze nosilca v skladu z definicijami protokola ali z definicijami konzorcija za
akademske raziskave (ARC).
Tabela 4: Klinični izid po 5 letih
Hierarhični
deleži
6
mesecev
(N = 30)
12
mesecev
(N = 29)
†
2 leti
(N = 29)
†
3 leta
(N = 29)
†
4 leta
(N = 29)
†
5 let
(N = 29)
†
Srčna smrt, %
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
MI s
Q-valom
0
0
0
0
0
0
MI brez
Q-vala
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
TLR zaradi
ishemije, %
0
0
0
0
0
0
s PCI
0
0
0
0
0
0
s CABG
0
0
0
0
0
0
MACE zaradi
ishemije
(srčna
smrt, MI ali
TLR zaradi
ishemije),
% (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Tromboza
nosilca, %
0
0
0
0
0
0
Opombe:
•
Imenovalec izključuje preiskovance brez podatkov sledenja in pri katerih ni prišlo do
katerega koli od naslednjih dogodkov: smrt, MI, kakršna koli revaskularizacija (TLR,
TVR, NTVR).
†
En preiskovanec je uradno prekinil sodelovanje v študiji po 6 mesecih.
* Pri tem preiskovancu je bila prav tako izvedena revaskularizacija ciljne lezije, ki ni bila
kvalificirana kot revaskularizacija ciljne lezije zaradi ishemije (premer stenoze = 42 %),
ki ji je sledila povišana raven troponina po posegu, kvalificirana kot miokardni infarkt brez
Q-vala, in je umrl zaradi Hodgkinove bolezni 888 dni po posegu.
8.2.3 Rezultati angiografije, znotrajžilnega ultrazvoka in optične koherenčne
tomografije po 180 dneh in po 2 letih
Rezultati kvantitativne koronarne angiografije so se zbirali ob izhodišču, po posegu, po
180 dneh in po 2 letih. Podatki po 180 dneh so pokazali sprejemljivo pozno izgubo znotraj
nosilca 0,43 ± 0,37 mm, ki jo je morda povzročilo bioaktivno preoblikovanje ali mehanski
pozni umik. Od 180 dni do 2 leti je bila sprememba pozne izgube znotraj nosilca zelo nizka
(0,48 ± 0,28 mm).
Analiza s črnobelim znotrajžilnim ultrazvokom po 180 dneh (IVUS) je pokazala pomembno
zmanjšanje povprečnega območja lumna (6,04 ± 1,12 mm
2
po posegu v primerjavi
s 5,19 ± 1,33 mm
2
180. dan, p < 0,001). V času od izhodišča do kontrolnega
pregleda po 180 dneh je območje žile ostalo enako (13,49 ± 3,74 mm
2
v primerjavi s
13,79 ± 3,84 mm
2
), kar kaže na odsotnost pomembnega razširitvenega ali konstriktivnega
preoblikovanja. Po 2 letih je glavno opažanje po črnobelem znotrajžilnem ultrazvoku
povečanje minimalnega območja lumna in povprečnega razmerja med območjem in
volumnom lumna skupaj z značilnim zmanjšanjem razmerja med območjem in volumnom
lehe v času med 6. mesecem in 2 letoma.
Pri skupini, ki je bila po 180 dneh ocenjena z optično koherenčno tomografijo (N = 13),
je bilo skupaj 671 vidnih opornikov. Pokazalo se je, da je bilo 93 % ovrednotenih opornikov
dobro naslonjenih na žilno steno, 99 % pa jih je bilo prekritih s tkivom. Skupina, zaporedno
ocenjena z optično koherenčno tomografijo (N = 7), je imela zaporedne podatke po posegu
po 180 dneh in po 2 letih (populacija, predvidena za zdravljenje). Število vidnih opornikov se
je zmanjšalo s 403 pri izhodišču na 368 po 180 dneh in na 264 po 2 letih (34,5-odstotno
zmanjšanje v dveh letih) in vsi so bili dobro prekriti ter naslonjeni na žilno steno. Predklinična
analiza, ki je neposredno primerjala rezultate optične koherenčne tomografije pred
eksplantacijo in rezultate histologije po eksplantaciji, kaže, da ni korelacije med prisotnostjo
ali odsotnostjo značilnosti, vidnih z optično koherenčno tomografijo (vidni oporniki), in
prisotnostjo ali odsotnostjo polilaktidnega polimera v žili. Zato značilnosti, vidne z optično
koherenčno tomografijo (vidni oporniki), ne kažejo vedno na pomanjkanje resorpcije, vendar
pa odsotnost vidnih opornikov z optično koherenčno tomografijo potrjuje resorpcijo. Oblika
lumna je bila v vseh primerih pravilna, z jasno razločnimi mejami, znotraj lumna pa ni bilo
opaziti tkiva. Minimalno in povprečno območje lumna se je značilno zmanjšalo v času od
posega do 180. dneva po posegu, vendar se je povečalo v času od 180. dneva do 2 let.
8.2.4 Rezultati vazomotorične funkcije po 2 letih
Vazomotorična funkcija proksimalno, znotraj in distalno od zdravljenih segmentov (z nosilci)
je bila po 2 letih ovrednotena z od endotela neodvisnim vazokonstriktorjem metilergonovin
maleatom (Methergine, Novartis, Basel, Švica) ali z od endotela odvisnim vazoaktivnim
sredstvom acetilholinom (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonska), odvisno od lokalne
prakse.
V skupini, ki je prejela zdravilo Methergine (N = 7), so v proksimalnih segmentih in
segmentih z nosilcem opazili značilno vazokonstrikcijo (
slika 1
). V skupini, ki je prejela
acetilholin (N = 9), so opazili vazodilatacijo pri petih bolnikih, čeprav splošna sprememba
v dimenziji žile ni bila statistično pomembna. Nitrati so v primerjavi z izhodiščem (stanjem
pred dajanjem acetilholina) po 2 letih sprožili značilno vazodilatacijo v segmentih z nosilci
in distalnih segmentih. Ti rezultati kažejo na potencialno obnovo vazomotorične funkcije
v zdravljenih segmentih, ko se je biološko razgradljivi žilni nosilec Absorb BVS kohorte A
resorbiral. Podrobnejše podatke o odzivih žil bomo zbirali v kliničnih preskušanj, ki potekajo.
Parne primerjave med različnimi časovnimi točkami so bile izvedene z Wilcoxonovim testom
vsote rangov za zvezne spremenljivke.
Slika 1: Rezultati testa z acetilholinom in zdravilom Methergine na proksimalnem
segmentu, segmentu z nosilcem in distalnem segmentu
8.2.5 Razprava
V tej prospektivni odprti študiji z eno skupino je biološko razgradljiv žilni nosilec Absorb BVS
po prvih 30 dneh po vsaditvi dokazal akutno uspešnost in varnost: 100-odstotna uspešnost
posega, 94-odstotna uspešnost pripomočka in uspešna revaskularizacija ciljne lezije, ki je
razvidna iz angiografskih analiz in analiz znotrajžilnega ultrazvoka po posegu. Izjemna klinična
varnost ostaja dokazana v času 5 let brez zabeleženih srčnih smrti, brez revaskularizacij
ciljnih lezij zaradi ishemije ali tromboze nosilca in le z enim miokardnim infarktom brez Q-vala
v 5 letih. Kljub prenehanju jemanja tienopiridinskih zdravil ni prišlo do tromboze nosilca in v
času 5 let ni bilo dodatne ponovne stenoze ciljne lezije zaradi ishemije.
Različni načini slikanja so omogočili več pomembnih ugotovitev. Po 180 dneh je bila vidna
sprejemljiva pozna izguba ob angiografiji znotraj nosilca v velikosti 0,43 mm, kar je bilo več,
kot so predhodno ugotovili pri pripomočkih XIENCE V po 6 mesecih (SPIRIT FIRST), ki jo je
morda povzročilo bioaktivno preoblikovanje ali mehanski pozni umik. Rezultati znotrajžilnega
ultrazvoka so pokazali majhno hiperplazijo neointime znotraj nosilca: 5,32-odstotna
obstrukcija volumna znotraj nosilca, 4,09 mm
3
volumen neointime znotraj nosilca. To je
potrdilo pozitiven učinek zdravila na zaviranje ponovne stenoze.
Po 2 letih so angiografski rezultati pokazali sprejemljivo 2-letno pozno izgubo znotraj nosilca
v velikosti 0,48 mm z minimalnimi spremembami v času med 6. mesecem (0,43 mm) in
2 letoma. Nasprotno so podatki znotrajžilnega ultrazvoka in optične koherenčne tomografije
pokazali pozno povečanje lumna v času med 6. mesecem in 2 letoma. Nasprotujoče si
ugotovitve poznih dimenzijskih sprememb lumna med angiografijo in intrakoronarnim
slikanjem je treba potrditi v prihodnjih kliničnih študijah.
Po 2 letih je prišlo do takšnega zmanjšanja molekulske teže in mase, da je prišlo do izgube
ehogenosti in da oporniki z znotrajžilnim ultrazvokom niso bili več prepoznavni in je ostalo
le nekaj značilnosti, vidnih z znotrajžilnim ultrazvokom. Pri nekaterih bolnikih so bile prisotne
značilnosti, vidne z optično koherenčno tomografijo, povezane s celjenjem žil. Pri teh bolnikih
je optična koherenčna tomografija pokazala optično homogeno strukturo žilne stene, ki
skupaj s potencialno obnovo gibanja žile kaže na celjenje arterije.
8.3
Kohorta B pri kliničnem preskušanju ABSORB
8.3.1 Metodologija in trenutno stanje
Na osnovi močnega varnostnega profila, opaženega pri biološko razgradljivih žilnih nosilcih
Absorb BVS v kohorti A, je bila 19. marca 2009 vpeljana kohorta B preskušanja ABSORB
za oceno sistema biološko razgradljivih žilnih nosilcev Absorb BVS v prospektivni odprti
multicentrični študiji. Vključeni so bili preiskovanci z do dvema nativnima lezijama
de novo
na koronarnih arterijah v ločenih epikardnih žilah z vizualno ocenjenimi nazivnimi premeri
žile 3,0 mm in dolžinami lezij ≤ 14 mm, ki so na zdravljeno lezijo prejeli enojni biološko
razgradljiv žilni nosilec Absorb BVS velikosti 3,0 x 18 mm. V študiji je sodelovalo dvanajst
kliničnih lokacij v Evropi, Avstraliji in na Novi Zelandiji.
Vključitev 101 bolnika (45 bolnikov v 1. skupini s slikanjem za namene sledenja po 180 dneh
in 2 letih ter 56 bolnikov v 2. skupini s slikanjem za namene sledenja po 1 letu in 3 letih)
v kohorto B je bilo izvedeno 6. novembra 2009. Trenutno so na voljo klinični podatki za
obdobja po posegu, po 6 mesecih, 9 mesecih, 1 letu, 2 letih in 3 letih. Dodatno so na
voljo rezultati angiografije in znotrajžilnega ultrazvoka za preiskovance 1. skupine po 2 letih
in podobni podatki za preiskovance 2. skupine po 1 letu in 3 letih. Zdaj poteka sledenje.
Sledenje bolnikov bo trajalo 5 let.
8.3.2 Klinični izidi za celotno kohorto B
Tabela 5
prikazuje klinične izide v 4 letih za vse preiskovance v kohorti B preskušanja
ABSORB (101 preiskovanec).
Tabela 5: Hierarhični klinični izidi za kohorto B (populacija, predvidena za zdravljenje)
30 dni
6
mesecev
9
mesecev 1 leto
2 leti
3 leta
4 leta
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Srčna
smrt, %
0
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
MI s
Q-valom
0
0
0
0
0
0
0
EL2103340 (4/24/15)
Page 133 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
