6.6
Dichiarazione sulla risonanza magnetica
Il confronto con gli stent metallici* XIENCE PRIME ha indicato come l’Absorb GT1 BVS sia
a compatibilità con RM condizionata e possa essere sottoposto a scansione sicura nelle
seguenti condizioni:
• Campo magnetico statico pari o inferiore a 3 Tesla
• Gradiente spaziale massimo di 2500 gauss/cm
• Tasso di assorbimento specifico (SAR) massimo normalizzato per corpo intero di
2,0 W/kg (modalità di funzionamento normale) fino a un massimo di 15 minuti di
scansione per ogni sequenza.
In questo tipo di ambiente di RM, l’Absorb GT1 BVS non dovrebbe migrare e non dovrebbero
sussistere problemi in termini di sicurezza per quanto riguarda il riscaldamento dello
scaffold o del marker. Non si anticipano problemi in termini di effetti del suddetto ambiente
di RM per quanto riguarda il contenuto di farmaco o il tasso di rilascio di farmaco. A causa
delle proprietà del relativo materiale, le stesse limitazioni in termini di RM, applicabili allo
stent XIENCE PRIME, vengono applicate, con maggiore rigidità, all’Absorb GT1 BVS. Non
è noto se la qualità delle immagini di risonanza magnetica può essere pregiudicata, se
l’area d’interesse coincide esattamente o si trova relativamente vicina alla posizione
dell’Absorb GT1 BVS.
*Sono stati portati a termine test non clinici su unità di XIENCE PRIME, in configurazione sia
singola sia sovrapposta fino a un massimo di 71 mm di lunghezza e i risultati di tali test
sono disponibili presso gli archivi Abbott Vascular.
6.7
Interazioni tra farmaci
L’everolimus viene largamente metabolizzato dall’enzima citocromo P4503A4 (CYP3A4)
nella parete intestinale e nel fegato, formando un substrato per la funzione di trasporto
transmembranico svolta dalla glicoproteina P. L’everolimus, somministrato per via orale
insieme alla ciclosporina (CsA), ha dimostrato di ridurre la capacità di eliminazione di alcuni
farmaci. Pertanto, l’everolimus, quando prescritto per via orale, potrebbe interferire con altri
medicinali che includono (in modo non esaustivo) gli inibitori e gli induttori degli isozimi
CYP3A4; l’assorbimento e la conseguente eliminazione di everolimus potrebbero essere
influenzati da farmaci che incidono su queste vie. Non sono stati condotti studi formali
sull’interazione tra farmaci con il sistema Absorb GT1 BVS. Di conseguenza, al momento di
decidere l’impianto di un sistema Absorb GT1 BVS occorre valutare il potenziale rischio di
interazione tra farmaci, sia sistemica sia locale, nella parete vasale in pazienti sottoposti a
terapia farmacologica che abbia evidenziato fenomeni di interazione con l’everolimus.
L’everolimus, prescritto come farmaco per via orale, può interagire con i farmaci o gli alimenti
seguenti
1, 2, 3, 4, 5
inclusi, ma non solo:
• Inibitori CYP3A4/PgP che possono aumentare l’everolimus nelle concentrazioni di sangue:
°
Ciclosporina immunosoppressiva
°
Agenti antifungini (ad es. fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo ketoconazolo)
°
Antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina)
°
Farmaci bloccanti del canale del calcio (ad es. erapamil, nicardipina, diltiazem)
°
Inibitori della proteasi (ad es. nelfinavir, indinavir, amprenavir)
°
Altre sostanze (ad es. cisapride, metoclopramide, bromocriptina, cimetidina,
danazol)
• Induttori CYP3A4 che possono ridurre le concentrazioni di everolimus:
°
Antibiotici (ad es. rifampina, rifabutina)
°
Anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)
°
Inibitori della trascrittasi inversa non neuclosidici (ad es. efavirenz, nevirapina)
°
Glucocorticoidi (ad es. desametasone, prednisone, prednisolone)
°
Inibitori della HMGCoA riduttasi (ad es. simvastatina, lovastatina)
°
Altro (ad es. Erba di San Giovanni)
Per informazioni più dettagliate sull’interazione tra farmaci, fare riferimento all’etichetta più
recente dell’everolimus
1, 2, 3, 4, 5
.
6.8 Gravidanza
Questo prodotto (il sistema Absorb GT1 BVS) e l’everolimus non sono stati testati su donne
in gravidanza o durante l’allattamento o su uomini che intendono avere figli. Non sono stati
studiati gli effetti sullo sviluppo del feto. Sebbene non esistano controindicazioni note, allo
stato attuale della ricerca i rischi e gli effetti riproduttivi di questo prodotto sono sconosciuti.
7.0
EFFETTI INDESIDERATI
7.1
Effetti indesiderati osservati
Gli effetti indesiderati, osservati negli studi clinici ABSORB, correlati ai risultati clinici
chiave di decesso, morte cardiaca, infarto miocardico (IM) (con onda Q e senza onda Q),
rivascolarizzazione della lesione target, TLR, (per intervento coronarico percutaneo, PCI, o
bypass aorto-coronarico), trombosi dello scaffold ed eventi cardiaci avversi gravi (MACE)
guidati da ischemia (composti da morte cardiaca, IM, rivascolarizzazione della lesione
target causata da ischemia, ID-TLR) sono riportati nella sezione
8.0 Studi clinici del
sistema ABSORB BVS.
Tutti gli altri effetti indesiderati sono inclusi nella sezione
7.2 Effetti
indesiderati possibili.
7.2
Effetti indesiderati possibili
Tra gli effetti indesiderati che possono essere associati al PCI, alle procedure di trattamento
e all’uso di uno scaffold coronarico in arterie coronarie native rientrano, in modo non
esaustivo:
• Chiusura improvvisa
• Complicanze associate al sito di
accesso
• Reazione allergica o ipersensibilità
al mezzo di contrasto o al polimero
poli(L-lattide) (PLLA), al polimero poli
(D,L-lattide) (PDLLA ) e reazioni da
farmaco ai farmaci antipiastrinici o al
mezzo di contrasto
• Aneurisma
• Aritmie, comprese quella atriale e
ventricolare
• Perforazione arteriosa
• Rottura dell’arteria
• Fistola arterovenosa
• Complicanze a seguito di emorragia che
possono richiedere trasfusione
• Arresto cardiaco
• Insufficienza cardiaca, polmonare
o renale
• Tamponamento cardiaco
• Spasmo dell’arteria coronaria
• Embolizzazione coronarica o dello
scaffold
• Trombosi coronarica o dello scaffold
• Decesso
• Dissezione dell’arteria coronaria
• Emboli distali (aria, tessuto o trombotici)
• Chirurgia di emergenza o non
emergenza
• Piressia
• Ipotensione/ipertensione
• Infezione e dolore
• Lesione all’arteria coronaria
• Ischemia miocardica
• Infarto miocardico
• Nausea e vomito
• Palpitazioni
• Versamento pericardico
• Pericardite
• Ischemia periferica (dovuta a lesione
vascolare)
• Lesione dei nervi periferici
• Edema polmonare
• Pseudoaneurisma
• Insufficienza/blocco renale
• Ristenosi del segmento sottoposto a
impianto di scaffold
• Shock
• Ictus/incidente cerebrovascolare e
attacco ischemico transitorio (TIA)
• Occlusione totale dell'arteria coronaria
• Angina pectoris instabile o stabile
• Complicanze vascolari, comprese quelle
presso il sito d'ingresso, che possono
richiedere la riparazione del vaso
• Aritmie ventricolari, comprese la
fibrillazione ventricolare e la tachicardia
ventricolare
• Dissezione del vaso
Effetti indesiderati associati alla somministrazione per via orale giornaliera di everolimus in
dosi variabili da 1,5 mg a 10 mg al giorno sono reperibili nel Riepilogo delle caratteristiche
del prodotto (RCP) e sulle etichette del farmaco
1, 2, 3, 4, 5
. I rischi descritti di seguito
includono gli effetti indesiderati previsti relativi ai pazienti cardiopatici cui si fa riferimento
nelle controindicazioni, nelle sezioni di avvertenze e di precauzioni delle etichette di
everolimus/RPC, e/o osservati a incidenze ≥ 10% nelle sperimentazioni cliniche con
everolimus orale per diverse indicazioni. Fare riferimento agli RCP e alle etichette dei
farmaci
1,2,3,4,5
per informazioni più dettagliate e sugli effetti indesiderati meno frequenti.
• Dolore addominale
• Anemia
• Angioedema
• Eventi trombotici arteriosi
• Emorragia e coagulopatia (tra cui la
sindrome emolitico-uremica, porpora
trombotica trombocitopenica e
microangiopatia trombotica)
• Costipazione
• Tosse
• Diabete mellito
• Diarrea
• Dispnea
• Tossicità embrio-fetale
• Cefalea
• Trombosi dell’arteria epatica
• Disturbi epatici (inclusi epatite e itterizia)
• Ipersensibilità al principio attivo
dell’everolimus, ad altri derivati del
sirolimus
• Ipertensione
• Infezione (infezioni batteriche, fungine,
virali o da protozoi, comprese infezioni
con patogeni opportunisti. Nefropatia
associata all’infezione da polyomavirus
(PVAN), leucoencefalopatia multifocale
progressiva associata al virus JC
(PML), infezioni fatali e sepsi sono
stati segnalati in pazienti trattati con
everolimus orale)
• Trombosi arteriosa e venosa renale
• Alterazioni dei test di laboratorio
(innalzamenti di creatinina nel
siero, proteinuria, ipopotassiemia;
iperglicemia, dislipidemia compresa
ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia;
risultati anomali dei test di funzionalità
epatica; riduzioni di emoglobina, linfociti,
neutrofili e piastrine)
• Linfoma e cancro alla pelle
• Androsterilità
• Nausea
• Nefrotossicità (in combinazione con
ciclosporina)
• Pneumopatia non infettiva (inclusa
malattia interstiziale polmonare)
• Ulcere orali
• Dolore
• Pancreatite
• Versamento pericardico
• Edema periferico
• Versamento pleurico
• Polmonite
• Febbre
• Esantema
• Insufficienza renale
• Infezione delle vie respiratorie superiori
• Infezione delle vie urinarie
• Tromboembolia venosa
• Vomito
• Complicanze di guarigione delle ferite
(compresi infezioni della ferita e linfocele)
8.0
STUDI CLINICI DEL SISTEMA ABSORB BVS
Absorb GT1 BVS si basa sul dispositivo già legalmente commercializzato, Absorb BVS.
Gli studi clinici delineati alla sezione
8.0
sono stati eseguiti sull’Absorb BVS.
L’Absorb GT1 BVS è identico all’Absorb BVS per modalità di espansione, materiale della
struttura, rivestimento dello scaffold, densità del farmaco, marker permanenti dello scaffold,
e struttura dello scaffold. L’Absorb GT1 BVS differisce dall’Absorb BVS solo nel sistema
di rilascio dello scaffold. Il sistema di rilascio dello scaffold Absorb GT1 utilizza lo stesso
principio di funzionamento e gli stessi materiali degli altri sistemi di stent/scaffold Abbott
Vascular RX e degli altri cateteri per dilatazione coronarica.
Poiché lo scaffold Absorb GT1 è identico rispetto allo scaffold Absorb, si prevede che le
prestazioni dell’Absorb GT1 BVS siano simili a quelle dell’Absorb BVS. Pertanto, la presente
sezione riepiloga i dati relativi agli studi clinici condotti per Absorb BVS.
8.1
Sperimentazione clinica ABSORB
La sperimentazione clinica ABSORB è uno studio prospettico, a braccio singolo, in
aperto, multicentrico, internazionale, per valutare la sicurezza e le prestazioni del sistema
Absorb BVS nelle arterie coronarie. Lo studio è stato concepito per l’arruolamento fino a un
massimo di 30 pazienti (Coorte A) in 4 centri clinici seguito da circa 101 pazienti (Coorte B)
in circa 12 centri clinici in Europa e nella regione dell’Asia-Pacifico.
Criteri di idoneità:
pazienti che abbiano compiuto 18 anni, che presentino segni evidenti
di angina, ischemia miocardica o un test funzionale positivo; pazienti in età feconda che
abbiano conseguito un test di gravidanza negativo nei 7 giorni precedenti la procedura di
indicizzazione e che assumano contraccettivi efficaci nel corso della partecipazione alla
presente sperimentazione clinica, e pazienti che, prima dell’arruolamento, abbiano firmato
un modulo di consenso informato. I criteri di inclusione angiografica comprendevano:
diametro del vaso nominale di 3,0 mm; lunghezza della lesione ≤ 8 mm in base a esame
visivo e allungata a ≤ 14 mm per lo scaffold da 3,0 x 18 mm; % del diametro della stenosi
(%DS) di ≥ 50% e < 100%; flusso TIMI ≥ 1. I criteri chiave di esclusione angiografica
comprendevano: ubicazione ostio-aortica; ubicazione principale sinistra entro 2 mm
dall’origine dell’arteria discendente anteriore sinistra (LAD) o dall’arteria circonflessa sinistra
(LCX); tortuosità eccessiva prossimale alla lesione o all’interno di essa; angolazione estrema
(≥ 90°); calcificazione grave; ristenosi da intervento precedente; vaso target contenente
trombi; altre lesioni clinicamente significative nel vaso target o nel ramo laterale.
Strategia di trattamento:
la predilatazione della lesione target era obbligatoria. La
sovrapposizione pianificata dell’Absorb BVS non era consentita. Tutte le procedure di bailout
andavano eseguite sovrapponendo uno stent XIENCE V di lunghezza corretta e, qualora
non disponibile, uno stent a rilascio di sirolimus CYPHER
®
; il bailout con l’Absorb BVS non
era consentito. La post-dilatazione era eseguita a discrezione dell’operatore, ma usando
esclusivamente palloncini di dimensioni tali da adattarsi al perimetro dello scaffold.
1
Certican
®
etichetta britannica nov 2014
2
Afinitor
®
autorizzazione RCP UE dic 2014
3
Votubia
®
autorizzazione RCP UE sett 2014
4
Afinitor
®
etichetta US dic 2014
5
Zortress
®
etichetta US feb 2013
Consultare i siti www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu, e www.fda.gov per le versioni più
recenti di questi RCP/etichette.
Terapia antipiastrinica:
i pazienti non sottoposti a terapia antipiastrinica cronica hanno
dovuto ricevere una dose di carico di bisolfato di clopidogrel ≥ a 300 mg e di aspirina
≥ a 300 mg dalle 6 alle 72 ore prima della procedura di indicizzazione, se possibile, ma
non oltre 1 ora dopo la procedura. Nel corso dell’impianto dello scaffold, secondo la prassi
standard dell’ente ospedaliero, tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia anticoagulativa e
terapia diversa. A tutti i pazienti è stata somministrata una dose quotidiana pari a 75 mg di
bisolfato di clopidogrel per un minimo di 6 mesi e una dose quotidiana ≥ 75 mg di aspirina
per la durata della sperimentazione clinica (5 anni). I pazienti che avessero sviluppato una
sensibilità al bisolfato di clopidogrel sono passati alla ticlopidina cloridrato, a una dose
conforme alle prassi ospedaliere standard vigenti.
8.2
Coorte A ABSORB
8.2.1 Metodologia e stato attuale
Un totale di 30 pazienti sono stati arruolati nella Coorte A tra il 7 marzo 2006 e il 18 luglio
2006, presso quattro centri clinici in Europa e in Nuova Zelanda.
La sperimentazione della Coorte A ABSORB ha impiantato l’Absorb BVS della Coorte A in
pazienti affetti da una lesione singola
de novo
dell’arteria coronaria nativa. L’arruolamento
è iniziato con il dispositivo di dimensioni 3,0 x 12 mm. Il dispositivo di dimensioni
3,0 x 18 mm è diventato disponibile in un secondo momento, ed è stato impiegato solo su
due pazienti.
Sono attualmente disponibili i dati di follow-up clinico a 30 giorni, 180 giorni, 270 giorni,
1 anno, 18 mesi, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni, e quelli angiografici, della IVUS, IVUS-VH,
della palpografia, della OCT a 180 giorni e a 2 anni. Sono inoltre disponibili i dati MSCT a
18 mesi e i dati del test vasomotorio coronarico a 2 anni. Non saranno eseguite ulteriori
osservazioni cliniche per la Coorte A ABSORB poiché il follow-up di 5 anni è stato l’ultimo
punto temporale delle visite.
8.2.2 Risultati clinici a 5 anni
A 5 anni, il tasso MACE (eventi cardiaci avversi gravi) guidato da ischemia (definito come
l’endpoint composito di morte cardiaca, IM o TLR causata da ischemia) era del 3,4%
(
Tabella 4
). Si è verificato un solo caso di IM non Q (valore di picco della troponina
2,21 μg/L) correlato al trattamento di una stenosi non limitante il flusso (stenosi di diametro
del 42% determinata per mezzo di angiografia coronarica quantitativa) di un dispositivo
Absorb BVS impiantato 46 giorni prima, in un paziente che aveva sperimentato un episodio di
angina a riposo, senza evidenza elettrografica di ischemia. Per motivi di sicurezza, lo scaffold
polimerico era rivestito da uno stent di metallo a eluizione di farmaco. Tra i 6 mesi e i 5 anni
non sono stati registrati nuovi MACE. Non sono insorti episodi di trombosi dello scaffold, in
base al protocollo o alle definizioni dell’Academic Research Consortium (ARC).
Tabella 4: Risultati clinici a 5 anni
Tassi
gerarchici
6 mesi
(N = 30)
12 mesi
(N = 29)
†
2 anni
(N = 29)
†
3 anni
(N = 29)
†
4 anni
(N = 29)
†
5 anni
(N = 29)
†
Morte
cardiaca, %
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
IM con
onda Q
0
0
0
0
0
0
IM non Q
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
TLR causata da
ischemia, %
0
0
0
0
0
0
con PCI
0
0
0
0
0
0
con CABG
0
0
0
0
0
0
MACE causato
da ischemia,
(morte
cardiaca, IM
o TLR causata
da ischemia),
% (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Trombosi dello
scaffold, %
0
0
0
0
0
0
Note:
• Il denominatore esclude i pazienti senza dati di follow-up e che non hanno accusato
alcuno degli eventi seguenti: decesso, IM, rivascolarizzazione (TLR, TVR, NTVR).
†
Un paziente si è ufficialmente ritirato dallo studio dopo 6 mesi.
* Questo paziente è inoltre stato sottoposto a intervento per una TLR, non qualificata come
TLR causata da ischemia (DS = 42%), seguita da innalzamento della troponina post-
procedurale qualificata come IM non Q ed è deceduto in seguito a malattia di Hodgkin
888 giorni dopo la procedura.
8.2.3 Risultati angiografici, da IVUS e OCT a 180 giorni e a 2 anni
I risultati dell’angiografia coronarica quantitativa (QCA) sono stati raccolti al basale,
dopo la procedura, a 180 giorni e a 2 anni. I dati a 180 giorni hanno dimostrato una
perdita tardiva accettabile nello scaffold compresa tra 0,43 ± 0,37 mm, probabilmente
guidata dalla rimodellazione bioattiva o dalla retrazione tardiva meccanica. Da 180 giorni
a 2 anni, la variazione nella perdita tardiva all’interno dello scaffold è risultata molto bassa
(0,48 ± 0,28 mm).
L’analisi ecografia intravascolare (IVUS) in scala di grigi a 180 giorni ha dimostrato una
riduzione significativa dell’area luminale media (6,04 ±1,12 mm
2
in seguito alla procedura
rispetto a 5,19 ± 1,33 mm
2
a 180 giorni, p < 0,001). L’area del vaso restava costante tra
il basale e il follow-up a 180 giorni (13,49 ± 3,74 mm
2
rispetto a 13,79 ± 3,84 mm
2
),
a dimostrazione dell’assenza di una rimodellazione espansiva o costrittiva significativa.
A 2 anni, l’osservazione principale fornita dall’ecografia intravascolare (IVUS) in scala di grigi
era rappresentata dall’aumento nell’area luminale minima e dal volume/area luminale media,
insieme a una riduzione significativa del volume/area della placca tra 6 mesi e 2 anni.
Il gruppo della OCT a 180 giorni (N = 13) ha fornito un totale di 671 puntoni evidenti per
l’esame visivo, che ha dimostrato come il 93% dei puntoni valutati era ben apposto alla
parete vasale, e il 99% era ricoperto da tessuto. Il gruppo della OCT seriale (N = 7) aveva
dati seriali post-procedurali, a 180 giorni e a 2 anni (popolazione intention-to-treat). Il numero
di puntoni evidenti diminuiva da 403 al basale fino a 368 al follow-up a 180 giorni e a 264
a quello a 2 anni (una riduzione del 34,5% in due anni), con tutti i puntoni ben ricoperti e
apposti alla parete vasale. L’analisi preclinica, che raffronta direttamente l’OTC pre-espianto
all’istologia post-espianto, indica che non esiste correlazione tra la presenza o l’assenza di
funzioni visibili in OCT (puntoni evidenti) e la presenza o l’assenza di polimero polilattide
all’interno del vaso. Pertanto, le funzioni della OCT visiva (puntoni evidenti) non indicano
sempre un mancato riassorbimento, ma l’assenza di puntoni evidenti per mezzo della OCT
conferma il riassorbimento. La forma del lume risultava regolare, con profili lisci, ben definiti
EL2103340 (4/24/15)
Page 28 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
