Grupa poddana badaniu OCT po 180 dniach (N = 13) dostarczyła 671 widocznych rozpórek
rusztowania do oceny wzrokowej; 93% ocenianych rozpórek wykazało dobre przyleganie
do ściany naczynia, a 99% rozpórek było pokrytych przez tkanki. Grupa kolejnych badań
OCT (N = 7) obejmowała seryjne dane po 180 dniach i 2 latach od zabiegu (populacja
zgodna z intencją leczenia). Ilość widocznych rozpórek zmniejszyła się z 403 wyjściowo
do 368 po 180 dniach i do 264 po 2 latach obserwacji (zmniejszenie o 34,5% po dwóch
latach), wszystkie były dobrze pokryte i przylegały do ściany naczynia. Analizy przedkliniczne
bezpośrednio porównujące badanie OCT przed wszczepieniem do histologii po wszczepieniu
wskazują brak występowania korelacji pomiędzy występowaniem lub brakiem widocznych
w OCT elementów strukturalnych (widocznych rozpórek) a występowaniem lub brakiem
polimeru kwasu polimlekowego w naczyniu. Stąd występowanie elementów strukturalnych
(widocznych rozpórek) w OCT nie zawsze świadczy o braku resorpcji, ale ich brak
potwierdza resorpcję. Kształt światła naczynia był regularny, z gładkimi, dobrze zaznaczonymi
granicami we wszystkich przypadkach; nie obserwowano tkanek wewnątrz światła naczynia.
Co ważne, minimalna i średnia powierzchnia światła naczynia zmniejszyła się istotnie w
okresie po zabiegu do 180. dnia, ale wzrosła numerycznie w okresie pomiędzy 180. dniem
a 2. rokiem.
8.2.4 Wyniki funkcji wazomotorycznej po 2 latach
Funkcja wazomotoryczna odcinków proksymalnego, leczonego i dystalnego względem
leczonego (z założonym rusztowaniem) po 2 latach była oceniana z użyciem niezależnego od
śródbłonka czynnika obkurczającego naczynia — maleinianu metyloergonowiny (Metergina,
Novartis, Bazylea, Szwajcaria) lub zależnego od śródbłonka czynnika obkurczającego naczynia
— acetylocholiny (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonia), w zależności od lokalnej praktyki.
W grupie meterginy (N = 7) istotne obkurczenie naczynia obserwowano w odcinkach
proksymalnym i leczonym (
Rysunek 1
). W grupie acetylocholiny (N = 9) pomimo, że
całkowita zmiana wymiarów naczynia nie była statystycznie znacząca, rozszerzenie
naczynia zaobserwowano u pięciu pacjentów. W porównaniu do wartości wyjściowych
(przed podaniem acetylocholiny) nitraty spowodowały znaczące rozszerzenie w segmencie
z rusztowaniem i w segmencie dystalnym po 2 latach. Wyniki te sugerują potencjalne
przywrócenie funkcji wazomotorycznej w leczonych segmentach, gdy Absorb BVS w grupie
A uległ resorpcji. Dalsze dane na temat odpowiedzi naczyniowej będą zbierane w trakcie
trwania bieżących badań klinicznych.
Porównania w parach pomiędzy różnymi punktami w czasie wykonano przy użyciu testu
Wilcoxona dla par obserwacji dla zmiennych ciągłych.
Rysunek 1: Wyniki prób z acetylocholiną i meterginą w odcinkach proksymalnym,
z rusztowaniem i dystalnym
8.2.5 Omówienie
W niniejszym prospektywnym, otwartym i prowadzonym w jednej grupie badaniu system
Absorb BVS okazał się bezpieczny i skuteczny w okresie wczesnym oraz po 30 dniach
od wszczepienia: 100% współczynnik udanych zabiegów, 94% współczynnik udanego
zastosowania urządzenia oraz skuteczna rewaskularyzacja leczonej zmiany na podstawie
badań angiograficznych i IVUS po zabiegu. Doskonałe wyniki bezpieczeństwa utrzymują się
przez 5 lat; w tym czasie nie odnotowano zgonów sercowych, niedokrwienia pochodzącego
z rewaskularyzowanego naczynia (ID-TLR) lub zakrzepicy w rusztowaniu oraz zarejestrowano
tylko jeden zawał mięśnia sercowego bez załamka Q. Pomimo przerwania podawania
pochodnych tienopirydyny, nie wystąpiła zakrzepica w rusztowaniu ani nie stwierdzono
dodatkowej restenozy spowodowanej niedokrwieniem leczonej zmiany po 5 latach.
Użycie wielu metod obrazowania przyniosło szereg ważnych wniosków. Dane angiograficzne
po 180 dniach pokazały akceptowalną późną utratę światła naczynia w rusztowaniu
równą 0,43 mm, wyższą niż obserwowana w badaniu stentów XIENCE V po 6 miesiącach
(badanie SPIRIT FIRST) i prawdopodobnie spowodowaną remodelingiem bioaktywnym lub
mechaniczną późną utratą światła. Wyniki badania IVUS ujawniły niewielki przerost neointimy
w rusztowaniu: zmniejszenie objętości wewnątrz rusztowania o 5,32%, objętość neointimy
wewnątrz rusztowania 4,09 mm
3
. Powyższe dane potwierdziły pozytywny wpływ leku na
hamowanie restenozy.
Po 2 latach wyniki badań angiograficznych wykazały dopuszczalną po 2 latach późną utratę
światła naczynia w rusztowaniu równą 0,48 mm, stanowiącą minimalną zmianę wobec
wyniku od 6. miesiąca (0,43 mm) do 2 lat. W przeciwieństwie do powyższych danych,
wyniki badań IVUS oraz OCT świadczą o późnym poszerzaniu światła naczynia między
6. miesiącem a 2. rokiem badania. Przeciwstawne wnioski dotyczące późnych zmian
wymiarów światła naczynia pomiędzy angiografią i obrazowaniem wewnątrznaczyniowym
oczekują na potwierdzenie w przyszłych badaniach klinicznych.
Po 2 latach zmniejszenie masy cząsteczkowej oraz masy występowało w tak znacznym
stopniu, że implant tracił echogeniczność i rozpórki przestawały być widoczne metodami
ultrasonografii wewnątrznaczyniowej; pozostawały jedynie nieliczne widoczne w IVUS
elementy strukturalne. Widoczne w badaniu OCT cechy związane z gojeniem naczynia
występowały u niektórych pacjentów. U tych pacjentów w badaniu OCT stwierdzano
optycznie jednorodną strukturę ściany naczynia co, biorąc pod uwagę również potencjalne
przywrócenie wazomotoryki naczynia, sugeruje gojenie się tętnicy.
8.3
ABSORB – grupa B
8.3.1 Metodologia i stan obecny
Na podstawie solidnego profilu bezpieczeństwa obserwowanego w grupie A dla systemu
Absorb BVS 19 marca 2009 roku rozpoczęto grupę B badania ABSORB w celu oceny
systemu Absorb BVS w prospektywnym, otwartym rejestrze wieloośrodkowym. Uczestnicy
z maksymalnie dwiema powstałymi
de novo
zmianami w natywnych tętnicach wieńcowych
w oddzielnych naczyniach osierdziowych o nominalnej średnicy 3,0 mm ocenianej wzrokowo
i długości zmian(y) ≤ 14 mm byli włączani do badania i poddawani wszczepieniu jednego
systemu Absorb BVS 3,0 x 18 mm przypadającego na jedną leczoną zmianę. W badaniu
uczestniczyło dwanaście ośrodków klinicznych z Europy, Australii i Nowej Zelandii.
Rekrutację 101 pacjentów (45 pacjentów w grupie 1 z kontrolnym badaniem obrazowym po
180 dniach i po 2 latach oraz 56 pacjentów w grupie 2 z kontrolnym badaniem obrazowym
po 1 roku i po 3 latach) w grupie B zakończono 6 listopada 2009 roku. Obecnie dostępne
są wyniki po procedurze, po 6 miesiącach, 9 miesiącach, po 1 roku, 2 latach i 3 latach.
Dodatkowo dostępne są wyniki badania angiograficznego i IVUS po 2 latach dla pacjentów
z podgrupy 1 i podobne dane po 1 roku oraz 3 latach dla pacjentów z podgrupy 2. Trwają
badania kontrolne. Kontrola prowadzona będzie przez 5 lat od rozpoczęcia badania.
8.3.2 Wyniki leczenia dla całej grupy B
Tabela 5
pokazuje wyniki kliniczne w ciągu 4 lat dla wszystkich pacjentów grupy B badania
ABSORB (101 pacjentów).
Tabela 5: Hierarchiczne wyniki badań w grupie B (populacja ITT)
30 dni 6 miesięcy 9 miesięcy 1 rok
2 lata
3 lata
4 lata
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Zgon sercowy, %
0
0
0
0
0
0
0
Zawał mięśnia
sercowego,
% (n)
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
Zawał serca
(MI) z
załamkiem Q
0
0
0
0
0
0
0
Zawał
mięśnia
sercowego
bez
załamka Q
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
TLR
spowodowana
niedokrwieniem,
% (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
poprzez PCI
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
poprzez
CABG
0
0
0
0
0
0
0
MACE
spowodowane
niedokrwieniem
(zgon sercowy,
MI lub TLR na tle
niedokrwienia),
% (n)
2,0 (2)
5,0 (5)
5,0 (5)
6,9 (7)
9,0 (9) 10,0 (10) 10,1 (10)
Zakrzepica w
rusztowaniu, (%)
0
0
0
0
0
0
0
Dane podane w % (liczba pacjentów); MACE = (zgon sercowy, MI lub TLR na tle
niedokrwienia)
* Utracono kontakt z jednym pacjentem na etapie po wizycie po 2 latach
** Jeden pacjent wcześnie zakończył udział w badaniu, nie wystąpiły u niego żadne
zdarzenia związane z bezpieczeństwem i w konsekwencji usunięto go z licznika
i mianownika w kolumnie 4 lata.
W całej grupie B (101 pacjentów) wystąpiły trzy zawały mięśnia sercowego bez załamka
Q: dwa w trakcie hospitalizacji oraz jeden w 43. dniu po zabiegu. Zarejestrowano siedem
przypadków ID-TLR poprzez PCI w ciągu 4 lat. Ogólny współczynnik występowania
incydentów MACE po 4 latach wyniósł 10,1%; nie zarejestrowano przypadków zgonów
sercowych ani zakrzepicy w rusztowaniu według protokołu oraz zgodnie z definicją
organizacji ARC.
Wyniki dla całej grupy B po 4 latach (101 pacjentów) są liczbowo wyższe od wyników
grupy A (30 pacjentów) po 4 latach. Wyniki leczenia po 48 miesiącach wskazują na
wskaźnik występowania poważnych incydentów wieńcowych wynoszący 3,4% oraz
10,1% odpowiednio w grupie A i całej grupie B badania ABSORB. Ponadto nie stwierdzono
przypadków zgonów sercowych ani zakrzepicy w rusztowaniu w żadnej z grup. Wyniki
leczenia w grupie B nadal potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania systemu
ustalone w grupie A badania.
8.3.3 Wyniki angiograficzne, ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) i OCT
po 180 dniach, 1 roku, 2 oraz 3 latach
Wyniki angiograficzne po 180 dniach dla podgrupy 1 grupy B (grupa B1) wykazały późną
utratę światła równą 0,19 mm (N = 42), co jest wartością porównywalną do 0,10 mm
późnej utraty światła (N = 23) dla systemu stentu wieńcowego uwalniającego ewerolimus
XIENCE V (XIENCE V EECSS) 3,0 x 18 mm stwierdzanej w badaniu SPIRIT FIRST First-In-
Man i lepszą od wyniku 0,43 mm w grupie A (N = 26).
Po 180 dniach wyniki badania IVUS w grupie B1 pokazały ograniczony przerost neointimy
w rusztowaniu; zmniejszenie objętości (VO) wyniosło 1,2% (N = 40), a powierzchnia
przerostu neointimy wynosiła 0,08 mm
2
(N = 40). Powyższe wyniki korzystnie prezentują
się w porównaniu do systemu XIENCE V EECSS w badaniu SPIRIT FIRST (VO 8,0% [N = 21]
oraz powierzchnia NIH 0,56 mm
2
[N = 21]) oraz do wyników grupy A (VO 5,3% [N = 25]
oraz powierzchnia NIH 0,29 mm
2
[N = 25]). Podobnie jak w grupie A, wyniki badania
IVUS po 6 miesiącach pokazały istotne zmniejszenie średniej powierzchni światła naczynia
(6,60 ± 1,22 mm
2
[N = 37] po zabiegu w porównaniu z 6,37 ± 1,12 mm
2
[N = 37] po
180 dniach, p = 0,0048). Powierzchnia naczynia pozostała porównywalna między badaniem
wyjściowym i w kontroli po 180 dniach (14,22 ± 3,75 mm
2
[N = 37] w porównaniu
z 14,49 ± 3,67 mm
2
[N = 37]), wskazując brak występowania istotnego remodelingu
odśrodkowego i dośrodkowego.
Wyniki angiograficzne po 1 roku dla podgrupy 2 grupy B (grupa B2) wykazały późną utratę
światła równą 0,27 mm (N = 56), co jest wartością porównywalną do 0,23 mm późnej
utraty światła (N = 22) dla XIENCE V 3,0 x 18 mm stwierdzanej w badaniu SPIRIT FIRST. Po
1 roku wyniki badania IVUS w grupie B2 (N = 54) pokazały ograniczony przerost neointimy
w rusztowaniu, a odsetek zwężenia pola w rusztowaniu i powierzchnia przerostu neointimy były
minimalne (odpowiednio 1,43% i 0,09 mm
2
). Z czasem obserwowano statystycznie znamienne,
lecz nieistotne klinicznie zwiększenie całkowitego pola powierzchni blaszki miażdżycowej
z jednoczesnym zwiększeniem pola powierzchni naczynia. Co więcej, średnia powierzchnia
światła naczynia pozostała stabilna od wykonania zabiegu (6,31 ± 0,95 mm
2
) do 1 roku
(6,33 ±1,17 mm
2
). W badaniu OCT nie stwierdzono znaczącej zmiany w średniej i minimalnej
powierzchni rusztowania po zabiegu i po 1 roku (N = 21). Zaobserwowano zmniejszenie
minimalnej powierzchni światła, a średnia powierzchnia światła zmniejszyła się znacząco
w wyniku zwiększenia średniej powierzchni neointimy (1,34 ± 0,67 mm
2
), ale była klinicznie
nieistotna. Stenoza powierzchni światła zwiększyła się znamiennie pod względem statystycznym
z 20,2% po zabiegu do 26,9% po 1 roku, ale była klinicznie nieistotna. Dane te dostarczają
dalszego potwierdzenia, że nie występowało zmniejszenie powierzchni rusztowania.
Wyniki obrazowania po 2 latach dla podgrupy 1 grupy B (grupa B1) wykazały późną utratę
światła naczynia w rusztowaniu równą 0,27 mm (N = 38), co jest wartością porównywalną
do późnej utraty światła stwierdzonej po 1 roku dla grupy B2, ale mniejszą od 0,33 mm
(N = 83) stwierdzonej w przypadku XIENCE V w badaniu SPIRIT II. Dane IVUS po 2 latach
(N = 33) ujawniły fakt unikatowy dla Absorb BVS, to jest średnie powiększenie powierzchni
rusztowania w okresie pomiędzy 6. miesiącem oraz 2. rokiem (6,42 w porównaniu
do 7,08 mm
2
, p < 0,0001) To powiększenie było większe od stwierdzonego wzrostu
przerostu neointimy i towarzyszyło mu późne zwiększenie średniej powierzchni światła
naczynia (6,36 w porównaniu do 6,85 mm
2
, p = 0,0105). Ustalenia IVUS były zgłaszane
z porównywalną sparowaną (seryjną) analizą po zabiegu, po 6 miesiącach i po 2 latach.
Podobnie dane OCT (N = 23) były zgłaszane wraz ze sparowaną (seryjną) analizą i wykazały,
że w okresie od 6 miesięcy do 2 lat średnia powierzchnia rdzenia rozpórki zmniejszyła się
z 0,20 do 0,15 mm
2
, (p < 0,0001), zaś średnia powierzchnia neointimy zwiększyła się,
ale pozostała minimalna po 2 latach (1,43 w porównaniu do 2,11 mm
2
, p < 0,0001), a
średnia powierzchnia światła naczynia pozostała niezmieniona. Ponadto średnia powierzchnia
rusztowania zwiększyła się z 7,47 na 8,24 mm
2
(p = 0,0155) w okresie od po zabiegu do
2 lat, wskazując na utratę integralności mechanicznej rusztowania i potencjalne rozszerzenie
naczynia. Pokrycie rozpórki rusztowania neointimą było niemal kompletne po 6 miesiącach
(98%) i po 2 latach (99%).
Po 3 latach od zabiegu, wyniki IVUS dla podgrupy 2 grupy B (grupa B2, N=44) wykazały
powiększenie rusztowania (średnia powierzchnia rusztowania rzędu 6,35 ± 0,99 mm
2
po
1 roku w porównaniu do 7,08 ± 1,55 mm
2
po 3 latach, p < 0.0001) oraz zwiększoną
średnią powierzchnię naczynia (6,35 ± 1,17 mm
2
po 1 roku w porównaniu do
6,81 ± 1,62 mm
2
po 3 latach, p = 0,0006). Późne powiększenie światła naczynia jest
szczególnie interesujące, ponieważ zachowano powierzchnię naczynia (średnia powierzchnia
naczynia rzędu 14,43 ± 2,64 mm
2
po 1 roku w porównaniu do 14,58 ± 2,67 mm
2
po
3 latach, p = 0,407) pomimo zwiększenia powierzchni neointimy (0,08 ± 0,13 mm
2
po
1 roku w porównaniu do 0,28 ± 0,41 mm
2
po 3 latach, p < 0,0001). Wyniki OCT po
3 latach (N = 18) także wykazały powiększenie rusztowania pomiędzy 1 rokiem a 3 latami
(średnia powierzchnia rusztowania rzędu 7,51 ± 0,95 mm
2
po 1 roku w porównaniu
z 8,64 ± 2,15 mm
2
po 3 latach, p = 0,0008). Powierzchnia światła naczynia pozostała
względnie stabilna (6,01 ± 1,29 mm
2
po 1 roku, w porównaniu z 6,09 ± 1,67 mm
2
po 3 latach, p = 0,679). Powierzchni naczynia nie mierzono, ponieważ OCT nie może
wyznaczyć granicy zewnętrznej błony sprężystej. Ogólnie, przerost neointimy pozostawał
niewielki, chociaż obserwowano wzrost w przeroście neointimy pomiędzy 1 rokiem a
3 latami (średnia powierzchnia neointimy 1,41 ± 0,68 mm
2
po 1 roku w porównaniu
z 2,35 ± 0,68 mm
2
po 3 latach, p < 0,0001).
8.3.4 Omówienie
Do badania włączono 101 pacjentów, a dane kliniczne dostępne są z okresu 4 lat obserwacji
dla całej grupy. Dodatkowo dostępne są dane z badań obrazowych po 180 dniach i po
2 latach dla 45 pacjentów w grupie B1 oraz po 1 roku oraz 3 latach dla 56 pacjentów
w grupie B2. Sumarycznie system Absorb BVS okazał się bardzo skuteczny (98%
współczynnik udanych zabiegów, 100% współczynnik udanych zastosowań urządzenia)
oraz bezpieczny w okresie do 3 lat od implantacji. Po 4 latach współczynnik występowania
incydentów MACE pozostawał niski i wynosił 3,4% i 10,1% odpowiednio w grupie A i B
badania ABSORB. Ponadto nie stwierdzono przypadków zgonów sercowych ani zakrzepicy
w rusztowaniu w żadnej z grup. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że
w badaniach grupy A i B udało się zachować skuteczność i bezpieczeństwo.
Badania obrazowe grupy B wykazały, że między 1 a 3 rokiem stabilizuje się późna
utrata światła naczynia w rusztowaniu. W grupie B1 i grupie B2 wyniki IVUS wskazują
na późne rozprężanie rusztowania, a wymiary światła, odpowiednio pomiędzy
6 miesiącami a 2 latami, oraz pomiędzy 1 rokiem i 3 latami były zgodne z rozprężaniem
rusztowania zaobserwowanym za pomocą OCT. Wyniki te sugerują, że bioresorpcji
rusztowania towarzyszyła utrata integralności strukturalnej. Zjawisko to jest unikalne dla
bioresorbowalnych rusztowań naczyniowych i pozostaje w przeciwieństwie do seryjnego
obrazowania IVUS metalicznych stentów uwalniających lek, przy czym nie obserwowano
późnego rozszerzania światła
1
. Trwają badania kontrolne. Kontrola prowadzona będzie przez
5 lat od rozpoczęcia badania.
8.4
ABSORB EXTEND
Podstawowym celem badania ABSORB EXTEND jest kontynuacja oceny bezpieczeństwa
i działania systemu Absorb BVS w większej populacji pacjentów i w szerszym zakresie
geograficznym. W tym badaniu zbierane są dane kliniczne bez skutków intensywnego
obrazowania. Leczone zmiany są nieco mniej złożone niż te, które były brane pod uwagę
w poprzednich badaniach ABSORB. Dopuszczalne są dłuższe zmiany, leczone zaplanowanym
nakładaniem się kolejnych stentów systemu Absorb BVS lub użyciem dłuższych stentów
Absorb BVS, gdy będą dostępne. W poniższym rozdziale opisano pokrótce plan badania oraz
pośrednie wyniki leczenia w ramach badania ABSORB EXTEND.
8.4.1 Metodologia i stan obecny
Badanie ABSORB EXTEND to prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne,
prowadzone w jednej grupie, w którym planuje się zarejestrowanie do 1000 pacjentów
w maksymalnie 100 ośrodkach na całym świecie. U każdego pacjenta będą leczone
maksymalnie dwie powstałe
de novo
zmiany w natywnych tętnicach wieńcowych w różnych
naczyniach osierdziowych. Do badania ABSORB EXTEND można rejestrować pacjentów o
docelowej długości zmiany ≤ 28 mm i rozmiarach naczyń referencyjnych odpowiednich
do leczenia systemem Absorb BVS. System Absorb BVS o wymiarach 3,0 x 18 mm był
dostępny od momentu rozpoczęcia rejestracji pacjentów do udziału w badaniu. Systemy
o wymiarach 3,0 x 28 mm, 2,5 x 18 mm, 2,5 x 28 mm, 3,5 x 12 mm, 3,5 x 18 mm
i 3,5 x 28 mm zostaną włączone do badania, gdy staną się dostępne. Rekrutację do badania
ABSORB EXTEND zakończono z wynikiem 812 pacjentów w październiku 2013 roku.
Pacjentów będzie się obserwować przez okres do 3 lat.
8.4.2 Zestawienie wyników klinicznych z okresu 1 roku (z odcięciem danych
pośrednich)
W przypadku 605 pacjentów zarejestrowanych do badania ABSORB EXTEND na dzień
3 grudnia 2012 r. uzyskano dane z badań kontrolnych po 37 dniach (30 dni ± 7-dniowe
okno czasowe), 194 dniach (180 dni ± 14-dniowe okno czasowe) i 393 dniach
(365 dni ± 28-dniowe okno czasowe) dla odpowiednio 591, 537 i 450 pacjentów
(
Tabela 6
). Złożone punkty końcowe są prezentowane za pomocą definicji protokołu do
zawału mięśnia sercowego. Złożone punkty końcowe są otrzymane na podstawie obliczeń
niehierarchicznych, chyba że zaznaczono inaczej.
1
Claessen BE, Beijk MA, Legrand V, Ruzyllo W, Manari A, Varenne O, Suttorp MJ, Tijssen
JG, Miquel-Hebert K, Veldhof S, Henriques JP, Serruys PW, Piek JJ. Two-year clinical,
angiographic, and intravascular ultrasound follow-up of the XIENCE V everolimus-eluting
stent in the treatment of patients with
de novo
native coronary artery lesions: the SPIRIT II
trial. Circ Cardiovasc Interv. 2009 Aug;2(4):339-47.
EL2103340 (4/24/15)
Page 62 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
