známou interakciou s everolimom, preto treba starostlivo posúdiť možnosti systémových
i lokálnych liekových interakcií v cievnej stene.
Ak sa everolimus predpisuje ako liek na vnútorné použitie, môže vstupovať do interakcie
s týmito liekmi či potravinami
1,2,3,4,5
:
• inhibítory CYP3A4/PgP, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu everolimu v krvi:
°
imunosupresívny cyklosporín,
°
antimykotiká (napr. flukonazol, ketokonazol, itrakonazol ketokonazol),
°
makrolidové antibiotiká (napr. klaritromycín, erytromycín),
°
blokátory kalciových kanálov (napr. verapamil, nikardipín, diltiazem),
°
inhibítory proteázy (napr. nelfinavir, indinavir, amprenavir),
°
iné látky (napr. cisaprid, metoklopramid, bromokriptín, cimetidín, danazol).
• Induktory CYP3A4, ktoré môžu znížiť koncentráciu liečiva everolimus:
°
antibiotiká (napr. rifampín, rifabutín),
°
antikonvulzíva (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín),
°
nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. efavirenz, nevirapín),
°
glukokortikoidy (napr. dexametazón, prednizón, prednizolón),
°
inhibítory reduktázy HMGCoA (napr. simvastatín, lovastatín),
°
iné (napr. ľubovník bodkovaný).
Podrobnejšie informácie o liekovej interakcii nájdete na najnovšej etikete liečiva
everolimus
1, 2, 3 ,4, 5
.
6.8 Gravidita
Tento výrobok (systém Absorb GT1 BVS) a everolimus neboli testované u tehotných
a dojčiacich žien, ani u mužov, ktorí majú v úmysle splodiť dieťa. Účinky na vývoj plodu
neboli skúmané. Hoci žiadna kontraindikácia neexistuje, riziká a účinky na reprodukciu sú
v súčasnosti neznáme.
7.0
NEŽIADUCE ÚČINKy
7.1
Pozorované nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky pozorované pri klinických skúškach so systémom ABSORB, súvisiace
s kľúčovými klinickými výsledkami, ktorým sú smrť, srdcová smrť, infarkt myokardu (IM)
(transmurálny a netransmurálny), revaskularizácia cieľovej lézie (TLR) (pomocou perkutánnej
koronárnej intervencie [PCI] alebo premostenia koronárnych tepien štepom), trombóza
cievnej výstuže a závažná nežiaduca srdcová príhoda (MACE) spôsobená ischémiou
(kompozit, ktorý tvorí srdcová smrť, IM, TLR [ID-TLR] spôsobené ischémiou) sú uvedené
v časti
8.0 Klinické výskumy systému Absorb BVS.
Všetky ostatné nežiaduce účinky sú
uvedené v časti
7.2. Potenciálne nežiaduce účinky.
7.2
Potenciálne nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky, ktoré môžu súvisieť s PCI, liečebnými postupmi a použitím cievnej výstuže
v natívnych koronárnych artériách, zahŕňajú okrem iného:
• náhle uzavretie,
• komplikácie súvisiace s prístupovým
miestom,
• alergické reakcie alebo precitlivenosť
na kontrastnú látku alebo polymér
poly (L-laktid) (PLLA), polymér poly
(D, L-laktid) (PDLLA) a reakcie na
antitrombotiká alebo na kontrastnú látku,
• aneuryzma,
• arytmie, vrátane atriálnej a ventrikulárnej,
• perforácia artérie,
• ruptúra artérie,
• artériovenózna fistula,
• komplikácie s krvácaním, ktoré si môžu
vyžadovať transfúziu,
• zastavenie srdca,
• zlyhanie srdca, pľúc alebo obličiek,
• tamponáda srdca,
• spazmus koronárnej artérie,
• koronárna embólia alebo embólia cievnej
výstuže,
• koronárna trombóza alebo trombóza
cievnej výstuže,
• smrť,
• disekcia koronárnej artérie,
• distálna embólia (vzduchová, tkanivová
alebo trombotická),
• urgentný alebo neurgentný chirurgický
zákrok,
• horúčka,
• hypotenzia, resp. hypertenzia,
• infekcia a bolesť,
• poranenie koronárnej artérie,
• ischémia myokardu,
• infarkt myokardu,
• nauzea a vracanie,
• palpitácie,
• perikardiálna efúzia,
• perikarditída,
• periférna ischémia (v dôsledku
poranenia cievy),
• poranenie periférneho nervu,
• pľúcny edém,
• pseudoaneuryzma,
• renálna insuficiencia/zlyhanie,
• restenóza vystuženého segmentu,
• šok,
• porážka, resp. cerebrovaskulárna
príhoda a TIA (prechodný ischemický
záchvat),
• úplná oklúzia koronárnej artérie,
• nestabilná alebo stabilná angína
pectoris,
• cievne komplikácie vrátane cievneho
prístupu, ktoré môžu vyžadovať
reparáciu cievy,
• ventrikulárne arytmie vrátane fibrilácie
komôr a komorovej tachykardie,
• disekcia cievy.
Nežiaduce účinky súvisiace s každodenným perorálnym podávaním everolimu v dávkach
od 1,5 mg do 10 mg môžete nájsť v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) a
na etiketách lieku
1,2,3,4,5
. Medzi riziká opísané nižšie patria očakávané nežiaduce účinky
charakteristické pre kardiálnu populáciu, ktoré sa uvádzajú v kontraindikáciách, výstrahách
a bezpečnostných opatreniach na etiketách od everolimu/v súhrnoch charakteristických
vlastností liekov a/alebo ktorých incidencia v klinických skúšaniach s perorálne podávaným
everolimom pre rôzne indikácie ≥10 %. Podrobnejšie informácie a menej časté nežiaduce
účinky nájdete v súhrne charakteristických vlastnostiach liekov a na etiketách liekov
1,2,3,4,5
.
• bolesť brucha,
• anémia,
• angioedém,
• arteriálne trombotické príhody,
• krvácanie a koagulopatia (vrátane
hemolyticko-uremického syndrómu,
trombotickej trombocytopenickej purpury
a trombotickej mikroangiopatie),
• zápcha,
• kašeľ,
• diabetes mellitus,
• hnačka,
• dyspnoe,
• embryo-fetálna toxicita,
• bolesť hlavy,
• trombóza hepatálnej artérie,
• poruchy pečene (vrátane hepatitídy
a žltačky),
• precitlivelosť na účinnú látku everolimus,
na ostatné deriváty rapamycínu,
• hypertenzia,
1
Etiketa
Certican
®
(UK), nov. 2014
2
Súhrn charakteristických vlastností lieku
Afinitor
®
(povolený v EÚ), dec. 2014
3
Súhrn charakteristických vlastností lieku Votubia
®
(EÚ), sept. 2014
4
Etiketa Afinitor
®
(USA), dec. 2014
5
Etiketa Zortress
®
(USA), feb. 2013
Najnovšie verzie týchto súhrnov/etikiet nájdete na webových stránkach www.MHRA.gov.uk,
www.ema.europa.eu a www.fda.gov.
• infekcia (bakteriálna, plesňová, vírusová
alebo protozoálna, vrátane infekcií
spôsobených oportúnnymi patogénmi.
U pacientov s perorálnou liečbou
everolimom boli zaznamenané nefropatia
asociovaná s polyomavírusom
(PVAN), progresívna multifokálna
leukoencefalopatia (PML) asociovaná s
JC vírusom, infekcie s fatálnym koncom
a sepsa.),
• trombóza obličkových artérií a ciev,
• skreslené laboratórne testy
(zvýšenie hladiny kreatinínu v
sére, proteinúria, hypokaliémia,
hyperglykémia, dyslipidémia
vrátane hypercholesterolémie a
hypertriglyceridémie; abnormálne
výsledky pečeňových funkčných testov;
zníženie hladiny hemoglobínu, neutrofilov
a trombocytov),
• lymfóm a rakovina kože,
• neplodnosť u mužov,
• nauzea,
• nefrotoxicita (v kombinácii s
cyklosporínom),
• neinfekčná pneumonitída (vrátane
intersticiálneho pľúcneho ochorenia),
• ulcerácie v ústach,
• bolesť,
• pankreatitída,
• perikardiálna efúzia,
• periférny edém,
• pleurálna efúzia,
• pneumónia,
• pyrexia,
• vyrážky,
• zlyhanie obličiek,
• infekcia horných dýchacích ciest,
• infekcia močových ciest,
• venózny tromboembolizmus,
• vracanie,
• komplikované hojenie rany (vrátane
infekcie rany a lymfokély).
8.0
KLINICKÉ VÝSKUMy SySTÉMU ABSORB BVS
Absorb GT1 BVS je založený na ekvivalentnej pomôcke Absorb BVS. Klinické výskumy
uvedené v časti
8.0
boli uskutočnené na Absorb BVS.
Absorb GT1 BVS má rovnaký spôsob roztiahnutia, rovnaký podporný materiál, má rovnaký
povlak výstuže, hustotu liečiva, permanentné značky na výstuži a dizajn výstuže ako Absorb BVS.
Absorb GT1 BVS sa od Absorb BVS líši iba zavádzacím systémom výstuže. Zavádzací systém
výstuže Absorb GT1 využíva rovnaký princíp činnosti a materiály ako ostatné rýchlovýmenné
(RX) stenty/cievne výstuže od spoločnosti Abbott Vascular a koronárne dilatačné katétre.
Na základe rovnakej povahy výstuže Absorb GT1 a výstuže Absorb je možné predpokladať,
že Absorb GT1 BVS bude mať podobné funkčné charakteristiky ako Absorb BVS. Preto sú
v tejto časti zhrnuté údaje z klinických skúšaní Absorb BVS.
8.1
Klinické skúšanie ABSORB
Klinický výskum systému ABSORB je prospektívna, jednovetvová otvorená multicentrická
medzinárodná klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Absorb BVS na
koronárnych artériách. Táto štúdia bola koncipovaná na zaradenie max. 30 pacientov
(kohorta A) na 4 klinických pracoviskách, nasledovaných približne 101 pacientmi (kohorta B)
na 12 klinických pracoviskách v Európe a v ázijsko-tichooceánskom regióne.
Kritériá pre účasť:
Pacienti vo veku najmenej 18 rokov s preukázanou angínou pectoris,
ischémiou myokardu alebo pozitívnym funkčným testom; pacientky vo fertilnom veku
s negatívnym tehotenským testom menej ako 7 dní pred úvodným zákrokom a účinnou
antikoncepciou počas účasti v tomto klinickom výskume a pacienti, ktorí podpísali tlačivo
informovaného súhlasu pred zaradením do štúdie. Angiografické kritériá zaradenia: Menovitý
priemer cievy 3,0 mm, dĺžka lézie ≤8 mm podľa vizuálneho odhadu, rozšírená na ≤14 mm
pre výstuž 3,0 x 18 mm; % priemer stenózy (%DS) ≥50 % a <100 %; prietok TIMI ≥1.
Kľúčové angiografické kritériá vylúčenia: aorto-ostiálne umiestnenie, ľavé hlavné umiestnenie
do 2 mm od začiatku ľavej prednej zostupnej vetvy (LAD) alebo ľavej cirkumflexnej vetvy
(LCX), nadmerné skrútenie proximálne k lézii alebo v rámci lézie, extrémne zalomenie (≥90°),
ťažká kalcifikácia, restenotický po predchádzajúcom zákroku, cieľová cieva obsahujúca
trombus, ďalšie klinicky významné lézie v cieľovej cieve alebo v bočnej vetve.
Stratégia liečby:
Povinná preddilatácia cieľovej lézie. Nie je dovolená plánovaná prekrývajúca
Absorb BVS. Akékoľvek sanačné zákroky sa musia uskutočňovať s prekrývajúcim stentom
XIENCE V vhodnej dĺžky. Ak nie je k dispozícii, tak pomocou elučného stentu CYPHER
®
vylučujúceho sirolimus. Sanácia pomocou Absorb BVS nebola dovolená. Postdilatácia sa
vykonávala podľa uváženia operatéra, avšak iba s použitím balónikov dimenzovaných tak,
aby sa zmestili do hraníc výstuže.
Dávkovacia schéma antitrombotík:
Probandi neužívajúci lieky proti chronickej trombóze
majú dostávať úvodnú dávku klopidogrel bisulfátu ≥300 mg a aspirínu ≥300 mg v rámci
možností 6 až 72 hodín pred úvodným zákrokom, najneskôr však do 1 hodiny po
tomto zákroku. Všetkým pacientom sa počas implantácie cievnej výstuže musí podávať
antikoagulačná a iná terapia zodpovedajúca štandardu starostlivosti daného klinického
pracoviska. Všetci pacienti museli byť udržiavaní na dávke 75 mg klopidogrel bisulfátu denne
po dobu minimálne 6 mesiacov a ≥75 mg aspirínu denne počas trvania klinických skúšok
(5 rokov). Pacienti, u ktorých sa vyvinula citlivosť na klopidogrel bisulfát, museli prejsť na
tiklopidín hydrochlorid v dávke zodpovedajúcej štandardnej nemocničnej praxi.
8.2
ABSORB kohorta A
8.2.1
Metodika a súčasný stav
Do kohorty A bolo zaradených celkom 30 pacientov v období od 7. marca 2006 do 18. júla
2006 na štyroch klinických pracoviskách v Európe a na Novom Zélande.
V skúške ABSORB kohorta A bola pacientom s jednou
de novo
natívnou léziou koronárnej
artérie implantovaná Absorb Cohort A BVS. Pri zápise do skúšania sa začínalo s veľkosťou
3,0 x 12 mm. Veľkosť 3,0 x 18 mm začala byť dostupná neskôr počas zápisu a použila sa
len u dvoch pacientov.
K dispozícii je už klinické sledovanie po 30, 180, 270 dňoch, 1 roku, 18 mesiacoch,
2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch a tiež údaje angiografie, IVUS, IVUS-VH, palpografie,
OCT po 180 dňoch a 2 rokoch. K dispozícii sú aj údaje MSCT po 18 mesiacoch a údaje
koronárneho vazomotorického testu po 2 rokoch. ABSORB kohorta A nebude podstupovať
žiadne ďalšie klinické pozorovania, keďže kontrola po 5 rokoch bola poslednou návštevou.
8.2.2
Klinický výsledok po 5 rokoch
Po 5 rokoch dosiahol výskyt MACE spôsobených ischémiou (definované ako zlúčené
koncové stavy srdcová smrť, infarkt myokardu alebo ID-TLR) 3,4 % (
tabuľka č. 4
). Došlo len
k jednému netransmurálnemu IM (vrcholová koncentrácia troponínu 2,21 μg/l) súvisiacemu
s liečbou stenózy neobmedzujúcej prietok (QCA stenóza priemeru 42 %) v Absorb BVS
implantovanej pred 46 dňami u pacienta s jednou epizódou angíny pektoris v pokoji bez
elektrografických dôkazov ischémie. Z dôvodov vnímanej bezpečnosti bola polymérna cievna
výstuž pokrytá metalickým elučným stentom vylučujúcim liečivo. V období od 6 mesiacov
do 5 rokov nebola zaznamenaná žiadna MACE. Nedošlo k žiadnym prípadom trombózy
výstuže podľa protokolu ani podľa definícií Akademického výskumného konzorcia (Academic
Research Consortium – ARC).
Tabuľka č. 4: Klinický výsledok po 5 rokoch
Hierarchické
hodnoty
6 mesiacov
(N = 30)
12 mesiacov
(N = 29)
†
2 roky
(N = 29)
†
3 roky
(N = 29)
†
4 roky
(N = 29)
†
5 roky
(N = 29)
†
Srdcová smrť, %
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Transmurálny IM
0
0
0
0
0
0
Netransmurálny
IM
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Hierarchické
hodnoty
6 mesiacov
(N = 30)
12 mesiacov
(N = 29)
†
2 roky
(N = 29)
†
3 roky
(N = 29)
†
4 roky
(N = 29)
†
5 roky
(N = 29)
†
TLR spôsobená
ischémiou, %
0
0
0
0
0
0
pomocou PCI
0
0
0
0
0
0
pomocou CABG
0
0
0
0
0
0
MACE spôsobená
ischémiou, (srdcová
smrť, infarkt
myokardu alebo
TLR spôsobená
ischémiou), % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Trombóza cievnej
výstuže, %
0
0
0
0
0
0
Poznámky:
• Denominátor vylučuje probandov bez údajov po kontrole a probandov, u ktorých
sa nevyskytli nasledujúce príhody: smrť, IM, ľubovoľná forma revaskularizácie
(revaskularizácia cieľovej lézie –TLR, revaskularizácia cieľovej cievy – TVR,
revaskularizácia necieľovej cievy – NTVR).
†
Jeden proband po 6 mesiacoch oficiálne odstúpil zo štúdie.
Tento proband tiež podstúpil TLR, bez kvalifikácie ID-TLR (revaskularizácia cieľovej lézie
vyvolaná ischémiou) (DS = 42 %), po ktorom nasledovalo postprocedurálne zvýšenie
troponínu kvalifikované ako IM typu non-Q a zomrel na Hodgkinovu chorobu po 888 dňoch
po zákroku.
8.2.3 Výsledky angiografie, IVUS a OCT po 180 dňoch a 2 rokoch
Výsledky kvalitatívnej komparatívnej analýzy (QCA) boli zbierané pri východiskovom
vyšetrení, po zákroku, po 180 dňoch a po 2 rokoch. Údaje po 180 dňoch preukázali
prijateľnú oneskorenú stratu v cievnej výstuži 0,43 ± 0,37 mm, ktorú možno vyvoláva
bioaktívna prestavba alebo mechanické oneskorené stiahnutie. Za obdobie od 180 dní do
2 rokov bola zmena v oneskorenej strate cievnej výstuže veľmi nízka (0,48 ± 0,28 mm).
Analýza intravaskulárnym ultrazvukom (IVUS) po 180 dňoch v stupnici sivej preukázala
významnú redukciu priemerného prierezu lúmenu (6,04 ± 1,12 mm
2
po zákroku oproti
5,19 ± 1,33 mm
2
na 180. deň, p < 0,001). Prierez artérie zostával konštantný v
období od začiatku do následného vyšetrenia na 180. deň (13,49 ± 3,74 mm
2
oproti
13,79 ± 3,84 mm
2
), čo preukazuje absenciu významnejšej expanzívnej alebo konstriktívnej
prestavby. Hlavným zistením pozorovaným pri IVUS na stupnici sivej po 2 rokoch bolo
zvýšenie minimálneho prierezu lúmenu a priemerného prierezu/objemu lúmenu spolu
s výrazným znížením plochy/objemu plaku v období od 6 mesiacov do 2 rokov.
180-dňová skupina OCT (N = 13) zabezpečila spolu 671 viditeľných segmentov na
vizuálne posúdenie, pričom sa preukázalo, že 93 % hodnotených segmentov bolo v
náležitom kontakte so stenou cievy a 99 % segmentov bolo pokrytých tkanivom. Sériová
skupina OCT (N = 7) mala následnú sériovú dátovú procedúru po 180 dňoch a 2 rokoch
(populácia podľa liečebného zámeru). Počet viditeľných segmentov sa znížil zo 403 pri
východiskovom vyšetrení na 368 po 180 dňoch a na 264 po 2 rokoch následného
sledovania (34,5 % zníženie v priebehu dvoch rokov), všetky dobre pokryté a priliehajúce
na steny cievy. Predklinická analýza priamo porovnávajúca OCT pred explantáciou
s histológiou po explantácii naznačuje, že neexistuje korelácia medzi prítomnosťou alebo
absenciou viditeľných prvkov OCT (viditeľné segmenty) a prítomnosťou alebo absenciou
polylaktidového polyméru v cieve. Preto vizuálne prvky OCT (viditeľné segmenty) nie vždy
indikujú absenciu resorpcie, avšak absencia viditeľných segmentov pri OCT potvrdzuje
resorpciu. Tvar lúmenu bol vo všetkých prípadoch pravidelný, s hladkými, dobre
vymedzenými hranicami, a nebolo pozorované žiadne intraluminálne tkanivo. Dôležité je to, že
minimálny a stredný prierez lúmenu sa významne znížil za obdobie od zákroku do 180 dní,
avšak početne sa rozšíril v období od 180 dní do 2 rokov.
8.2.4 Vazomotorické funkčné výsledky po 2 rokoch
Po 2 rokoch bola vyhodnotená vazomotorická funkcia proximálne, vnútri a distálne
k ošetreným (vystuženým) segmentom buď endotelovo nezávislým vazokonstrikčným
metylergonovín-maleátom (Methergine, Novartis, Bazilej, Švajčiarsko), alebo endotelovo
závislým vazoaktívnym prípravkom acetylcholín (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonsko),
v závislosti od miestnej praxe.
V skupine methergine (N = 7) bola pozorovaná významná vazokonstrikcia v proximálnom
segmente i segmente s výstužou (
obrázok č. 1
). Hoci v acetylcholínovej skupine (N = 9)
celková zmena v rozmere cievy nebola štatisticky významná, vazodilatácia bola pozorovaná
u piatich pacientov. Nitráty vyvolali výraznú vazodilatáciu vo vystužených a distálnych
segmentoch v porovnaní s východiskovým bodom (pred acetylcholínom) po období
2 rokov. Tieto výsledky naznačujú potenciálnu obnovu vazomotorickej funkcie v liečených
segmentoch po resorbcii Absorb BVS kohorty A. Ďalšie údaje o vaskulárnych reakciách sa
budú získavať z prebiehajúcich klinických skúšok.
Na spárované porovnanie rôznych časových bodov bol použitý Wilcoxonov test označených
poradí pre spojité premenné.
Obrázok č. 1: Výsledky testov pomocou acetylcholínu a Methergine v proximálnom,
vystuženom a distálnom segmente
EL2103340 (4/24/15)
Page 82 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
