Для получения более подробной информации о взаимодействии лекарственных
препаратов, смотрите самую последнюю версию инструкции по применению
эверолимуса
1, 2, 3 ,4, 5
.
6.8 Беременность
Исследования данного устройства (системы для имплантации ССК Absorb GT1)
и препарата эверолимуса с участием беременных или кормящих женщин, или
мужчин, планирующих зачать ребенка, не проводились. Воздействие на развитие
плода не изучалось. Несмотря на отсутствие противопоказаний, риск и влияние на
репродуктивную функцию на данный момент неизвестны.
7.0
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
7.1
Наблюдаемые нежелательные последствия
Нежелательные последствия, наблюдаемые во время клинических исследований
ABSORB, которые относятся к ключевым результатам клинических исследований,
включают: смерть, кардиальную смерть, инфаркт миокарда (ИМ) (С зубцом Q и Без
зубца Q), реваскуляризацию целевого пораженного участка (TLR) (путем чрескожного
коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования), тромбоз каркаса,
а также серьезные кардиальные осложнения (MACE), обусловленные ишемией
(композитной конечной точкой сердечной смерти, ИМ и реваскуляризации целевого
пораженного участка вследствие ишемии (ID-TLR)), и представлены в разделе
8.0.
Клинические исследования системы для имплантации ССК Absorb
Все остальные
нежелательные последствия перечислены в разделе
7.2 Возможные нежелательные
последствия
7.2
Возможные нежелательные последствия
Нежелательные последствия, которые могут быть связаны с ЧКВ, терапевтическими
процедурами и установкой коронарного каркаса в нативных коронарных артериях,
включают в себя, помимо прочего, следующее:
• острое закрытие просвета сосуда;
• осложнения в зоне доступа;
• аллергическая реакция на
контрастное вещество или
полимерный поли-L-лактид (PLLA),
полимерный поли-D,L-лактид
(PDLLA), или гиперчувствительность
к вышеуказанным веществам, а
также медикаментозная аллергия на
антитромбоцитарный препарат или
контрастное вещество;
• формирование аневризмы;
• аритмии, как предсердные, так и
желудочковые;
• перфорация артерии;
• разрыв артерии;
• артериовенозная фистула;
• кровотечения, которые могут
потребовать переливания крови или
ее продуктов;
• остановка сердца;
• сердечная, легочная или почечная
недостаточность;
• тампонада сердца;
• спазм коронарных артерий;
• коронарная эмболия или эмболия
каркаса;
• коронарный тромбоз или тромбоз
каркаса;
• смерть;
• расслоение стенки коронарной
артерии;
• эмболия дистальных отделов
(воздушная, тканевая или
тромбозная);
• экстренная или плановая операция;
• лихорадка;
• гипотензия/гипертензия;
• инфицирование и боль;
• повреждение коронарной артерии;
• ишемия миокарда;
• инфаркт миокарда;
• тошнота и рвота;
• учащенное сердцебиение;
• экссудативный перикардит;
• перикардит;
• ишемия периферических сосудов
(вызванная поражением сосуда);
• периферийное поражение нерва;
• отек легких;
• ложная аневризма;
• почечная недостаточность;
• рестеноз сегмента с установленным
каркасом;
• шок;
• инсульт/острое нарушение мозгового
кровообращения и транзиторные
ишемические атаки (ТИА);
• полная окклюзия коронарной артерии;
• нестабильная или стабильная
стенокардия;
• сосудистые осложнения, включая
осложнения в месте введения
системы, которые могут потребовать
реконструкции просвета сосудов;
• желудочковая аритмия, включая
желудочковую фибрилляцию и
желудочковую тахикардию;
• расслоение стенки сосуда.
Описание нежелательных последствий ежедневного перорального приема
эверолимуса, доза которого лежит в диапазоне от 1,5 до 10 мг, приведено в
инструкции по применению и краткой характеристике данного препарата
1,2,3,4,5
.
Нижеперечисленные риски включают возможные нежелательные последствия,
связанные с кардиальными осложнениями, перечисленными в разделах
противопоказаний, предупреждений и предостережений в инструкции по применению
и краткой характеристике эверолимуса, а также (или) те побочные действия,
коэффициент возникновения которых составлял ≥10% на момент проведения
клинических исследований по разным показаниям перорально принимаемого
эверолимуса. Для получения более подробной информации о редко встречающихся
нежелательных последствиях,
1,2,3,4,5
см. инструкции по применению и краткие
характеристики лекарственного препарата.
• боль в области живота;
• анемия;
• ангионевротический отек (отек
Квинке);
• тромбоз артерий;
• кровотечение и коагулопатия
(включая гемолитический
уремический синдром,
тромбоцитопенический
акроангиотромбоз и тромботическую
микроангиопатию);
• запор;
• кашель;
• сахарный диабет;
• диарея;
• одышка;
• эмбриофетотоксичность;
• головная боль;
• тромбоз печеночной артерии;
• заболевания печени (включая гепатит
и желтуху);
• гиперчувствительность к
действующему веществу
эверолимуса и другим производным
рапамицина;
• гипертензия;
1
Certican
®
UK label Nov 2014
2
Afinitor
®
EU authorization SPC Dec 2014
3
Votubia
®
EU SPC Sept 2014
4
Afinitor
®
US label Dec 2014
5
Zortress
®
US label Feb 2013
Последние версии данных инструкций и кратких характеристик продукта публикуются
на сайтах www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu и www.fda.gov
• Инфекционное заболевание
(сообщалось о бактериальных,
вирусных или протозойных
инфекциях, в том числе с
участием условно-патогенных
микроорганизмов; полиомавирусной
нефропатии, паповавирусной
множественной лейкодистрофии,
смертельных инфекциях и сепсисе
у пациентов, которые принимали
эверолимус перорально)
• тромбоз вен и артерий почек.
• анализах (превышение
сывороточного креатинина,
протеинурия, гипокалемия;
гипергликемия, дислипидемия, в
том числе гиперхолестеринемия
и гипертриглицеридемия;
патологические биохимические
показатели функции печени;
снижение уровня гемоглобина,
лимфоцитов, нейтрофилов и
тромбоцитов);
• изменения в лабораторных лимфома
и рак кожи;
• мужское бесплодие;
• тошнота;
• нефротоксичность (в случае
сочетания данного препарата с
циклоспорином);
• неинфекционная пневмония (в том
числе интерстициальное заболевание
легких);
• образование язв во рту;
• боль;
• панкреатит;
• экссудативный перикардит;
• периферический отек;
• плевральный выпот;
• пневмония;
• гипертермия;
• сыпь;
• почечная недостаточность;
• инфекция верхних дыхательных путей;
• инфекция мочевых путей;
• венозная тромбоэмболия;
• рвота;
• осложнения заживления ран (в том
числе возникновение раневых
инфекций и лимфокисты);
8.0
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ СИСТЕМЫ ДЛЯ ИМПЛАНТАЦИИ ССК ABSORB
ССК Absorb GT1 разработана на основании устройства ССК Absorb. Перечисленные
в разделе
8.0
клинические исследования были проведены на ССК Absorb.
ССК Absorb GT1 имеет такой же механизм раскрытия, каркасный материал, плотность
лекарственного вещества, перманентные каркасные метки и конструкцию каркаса, что
и ССК Absorb. ССК Absorb GT1 отличается от ССК Absorb только системой доставки
каркаса. В системе доставки каркаса Absorb GT1 использованы те же принципы
работы и материалы, что и в других быстросменных (RX) cистемах стентов/каркасов
и дилатационных катетерах для коронарных артерий компании Abbott.
На основании идентичности устройства каркасов Absorb GT1 и Absorb можно
предположить, что рабочие характеристики ССК Absorb GT1 и ССК Absorb будут
аналогичными. Поэтому в данном разделе приведено краткое описание клинических
исследований ССК Absorb.
8.1
Клиническое испытание ABSORB
Клиническое испытание ABSORB является проспективным несравнительным
открытым многоцентровым международным клиническим испытанием для оценки
безопасности и функционирования ССК Absorb в коронарных артериях. Исследование
предусматривало включение до 30 пациентов (когорта A) в 4 клиниках, после чего
следовало включение около 101 пациентов (когорта B) приблизительно в 12 клиниках
Европы и Азиатско-Тихоокеанского региона.
Критерии для участия в исследовании.
Пациенты в возрасте не моложе
18 лет с проявлениями стенокардии, ишемии миокарда или с положительной
функциональной пробой; способные к репродукции женщины с отрицательным
тестом на беременность на протяжении 7 дней до начала индексной процедуры
и эффективной контрацепцией во время участия в данном клиническом исследовании;
и пациенты, подписавшие информированное согласие для участия в исследовании.
К ангиографическим критериям включения в исследование относятся: Номинальный
диаметр сосуда 3,0 мм; установленная с помощью визуальной оценки длина
пораженного участка ≤ 8 мм, возрастающая до ≤14 мм для каркаса размером
3,0 x 18 мм;% диаметра стеноза (% ДС) ≥50% и <100%; степень кровотока по
классификации TIMI ≥1. К ключевым ангиографическим критериям исключения
из исследования относились: расположение пораженного участка в устье аорты;
расположение в левой главной коронарной артерии в пределах 2 мм от начала
передней нисходящей ветви или огибающей ветви; чрезмерная извитость
проксимально или в пределах пораженного участка; чрезмерный перегиб (≥ 90°);
значительная кальцификация; рестенозирование после предыдущего вмешательства;
наличие тромбов в целевом сосуде; другие клинически существенные поражения в
целевом сосуде или в боковой ветви.
Терапевтическая стратегия.
В обязательном порядке проводилась предилатация
целевого пораженного участка. Запрещалось запланированное перекрывание
ССК Absorb. Любое неотложное имплантирование должно было выполняться с
применением перекрывающего стента XIENCE V соответствующей длины, а в случае
его недоступности – с применением выделяющего сиролимус стента CYPHER
®
;
неотложное имплантирование с применением ССК Absorb не допускалось.
Постдилатация осуществлялась по усмотрению оператора, но только с применением
баллона, подходящего по размеру для установки в пределах границ каркаса.
Схема антитромбоцитарной терапии.
Испытуемые, которые не принимали
на постоянной основе антитромбоцитарные препараты, получали ударную дозу
клопидогреля бисульфата ≥300 мг и аспирина ≥300 мг, по возможности в промежутке
времени от 6 до 72 часов до начала индексной процедуры, но не позднее 1 часа после
процедуры. Согласно стандарту лечения в медицинском учреждении всем пациентам
требовалось проведение антикоагулянтной и другой терапии в процессе имплантации
каркаса. Все пациенты получали по 75 мг клопидогреля бисульфата ежедневно в
течение минимум 6 месяцев и по ≥75 мг аспирина ежедневно на протяжении всего
клинического исследования (5 лет). Пациенты, у которых развилась чувствительность
к клопидогрелю бисульфату, подлежали переводу на тиклопидина гидрохлорид с
дозами, соответствующими стандартной больничной практике.
8.2
ABSORB: когорта A
8.2.1 Методология и текущее состояние
Всего в когорту A было включено 30 пациентов с 7 марта 2006 г. по 18 июля 2006 г. в
четырех клиниках Европы и Новой Зеландии.
Во время испытания с когортой А проводилась имплантация ССК Absorb пациентам
с единичным поражением нативной коронарной артерии de novo. Включение в
исследование начиналось с размера 3,0 x 12 мм. Размер 3,0 x 18 мм стал доступен
позднее в процессе включения, и использовался только у 2 пациентов.
В настоящий момент доступны сведения о последующих наблюдениях за пациентами
на протяжении 30, 180, 270 дней, 1 года, 18 месяцев, 2 лет, 3 лет, 4 лет и 5 лет, а
также данные их ангиографии, ВСУЗИ, ВСУЗИ с функцией «Виртуальная гистология»
(VH), пальпографии и ОКТ по прошествии 180 дней и 2 лет. Кроме того, имеются также
данные мультиспирального КТ-исследования (МСКТ) по прошествии 18 месяцев и
коронарного вазомоторного исследования по прошествии 2 лет. Никакие дальнейшие
клинические наблюдения в когорте А ABSORB проводиться не будут, поскольку
посещение для обследования через 5 лет является последним.
8.2.2 Результаты клинических исследований по прошествии 5 лет
По прошествии 5 лет показатель обусловленных ишемией серьезных неблагоприятных
кардиальных событий (определяемых как композитная конечная точка кардиальной
смерти, ИМ или ID-TLR), у пациентов составил 3,4% (
Таблица 4
). Был только один
случай не ИМ с зубцом Q (пиковый уровень тропонина 2,21 мкг/л), связанный
с терапией стеноза без ограничения потока (диаметр стеноза по результатам
количественной коронарной ангиографии (QCA) составил 42%) с имплантированным
46 днями ранее ССК Absorb у пациента, имеющего один эпизод стенокардии в покое
без электрокардиографического подтверждения ишемии. В целях безопасности
полимерный каркас был покрыт металлическим стентом, выделяющим лекарственный
препарат. В период от 6 месяцев до 5 лет не было зарегистрировано новых серьезных
неблагоприятных кардиальных событий. Согласно протоколу или по определениям
Академического научно-исследовательского консорциума (Academic Research
Consortium (ARC)) случаев тромбоза каркаса не возникало.
Таблица 4: Результаты клинических исследований по прошествии 5 лет
Иерархические
коэффициенты
6 месяцев
(n=30)
12 месяцев
(n=29)
†
2 года
(n=29)
†
3 года
(n=29)
†
4 года
(n=29)
†
5 лет
(n=29)
†
Кардиальная
смерть, %
0
0
0
0
0
0
ИМ, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
С зубцом Q ИМ
0
0
0
0
0
0
Без зубца Q ИМ
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
Реваскуляризация
целевого
пораженного
участка вследствие
ишемии, %
0
0
0
0
0
0
при ЧКВ
0
0
0
0
0
0
при АКШ
0
0
0
0
0
0
MACE,
обусловленные
ишемией
(кардиальная
смерть, ИМ или
реваскуляризация
целевого
пораженного
участка вследствие
ишемии), % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
Тромбоз каркаса, %
0
0
0
0
0
0
Примечания.
• Знаменатель исключает пациентов без данных последующего наблюдения и
пациентов, у которых не наблюдались никакие из нижеперечисленных последствий:
смерть, ИМ, любой вид реваскуляризации (TLR, TVR, NTVR).
†
Один пациент был официально исключен из исследования спустя 6 месяцев по
собственному желанию.
* Этому пациенту также была выполнена TLR, не квалифицированная как ID-TLR
(диаметр стеноза=42%), с последующим повышением показателя тропонина,
отвечающим критериям ИМ без зубца Q; пациент умер от болезни Ходжкина через
888 дней после процедуры.
8.2.3 Результаты ангиографии, ВСУЗИ и ОКТ по прошествии 180 дней и 2 лет
Результаты количественной коронарной ангиографии были получены на исходном
этапе, после проведения процедуры, через 180 дней и через 2 года. Данные,
полученные по прошествии 180 дней, демонстрируют приемлемое позднее
уменьшение просвета каркаса на уровне 0,43±0,37 мм, возможно, вызванное
биоактивным ремоделированием или поздним механическим сжатием просвета.
Со 180-го дня и до истечения 2 лет изменение поздней потери просвета каркаса было
очень незначительным (0,48±0,28 мм).
Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) в режиме серой шкалы
через 180 дней показало значительное сокращение средней площади просвета
(6,04±1,12 мм
2
после процедуры по сравнению с 5,19±1,33 мм
2
на 180-й день,
p<0,001). Площадь сосуда оставалась постоянной с исходного состояния до 180-го
дня последующего наблюдения (13,49±3,74 мм
2
по сравнению с 13,79±3,84 мм
2
),
демонстрируя отсутствие значительного расширяющего или констриктивного
ремоделирования. По прошествии 2 лет основным наблюдением по результатам
ВСУЗИ в режиме серой шкалы стало увеличение минимальной площади просвета
и средней площади/объема просвета наряду со значительным уменьшением
площади/объема бляшек в период с 6-го месяца до 2 лет.
На 180-й день в группе пациентов ОКТ (n=13) была доступна для визуальной оценки
в общей сложности 671 видимая ячейка каркасов, что свидетельствует о том, что
93% оцененных ячеек каркасов хорошо прилегали к стенкам сосудов, а 99% ячеек
были покрыты тканью. Для группы пациентов серийной ОКТ (n=7) имелись серийные
данные на момент после процедуры, через 180 дней и через 2 года (ITT-популяция).
Число видимых ячеек каркаса снизилось с 403 на момент исходного состояния до
368 через 180 дней и до 264 через 2 года последующего наблюдения (сокращение
на 34,5% за два года). Все ячейки были хорошо покрыты и прилегали к стенкам
сосудов. Доклинический анализ, непосредственно сравнивающий результаты
ОКТ до эксплантации с гистологическим исследованием после эксплантации, не
показал корреляции между наличием или отсутствием видимых на ОКТ признаков
(видимых ячеек каркаса) и наличием или отсутствием полилактидного полимера
в сосуде. Следовательно, видимые на ОКТ признаки (видимые ячейки каркаса) не
всегда являются показателем недостатка резорбции, однако отсутствие видимых
ячеек каркаса по результатам ОКТ подтверждает резорбцию. Форма просвета
была правильной, с гладкими, хорошо выраженными границами во всех случаях.
Внутрипросветной ткани не наблюдалось. Важно, что минимальная и средняя площадь
просвета значительно снизилась с момента окончания процедуры и до 180-го дня, но
численно увеличилась в период со 180-го дня до 2-х лет.
8.2.4 Результаты оценки вазомоторной функции по прошествии 2 лет
Оценка вазомоторной функции проксимальнее, внутри и дистальнее прошедшего
лечение сегмента (с имплантированным каркасом) по прошествии 2 лет
проводилась либо с применением эндотелиально-независимого вазоконстрикторного
метилэргоновина малеата (метергин, Novartis, Базель, Швейцария), либо с
применением эндотелиально-зависимого вазоактивного агента ацетилхолина (овисот,
Daiichi-Sankyo, Токио, Япония).
EL2103340 (4/24/15)
Page 99 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
