in tutti i casi, senza che venisse osservato tessuto intraluminale. Fattore importante, le aree
luminali minima e media diminuivano significativamente tra la post-procedura e 180 giorni,
ma aumentavano numericamente tra 180 giorni e 2 anni.
8.2.4 Risultati della funzione vasomotoria a 2 anni
La funzione vasomotoria, prossimale, entro e distale ai segmenti trattati (sottoposti a
impianto di scaffold) a 2 anni, è stata valutata sia con la metilergonovina maleato con
azione vasocostrittiva endotelio-indipendente (Methergin, Novartis, Basilea, Svizzera) o
con l’acetilcolina agente vasoattivo endotelio-dipendente (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo,
Giappone), a seconda della prassi locale.
Nel gruppo sottoposto a Methergin (N = 7), è stata osservata una vasocostrizione
significativa nel segmento prossimale e in quello sottoposto a impianto di scaffold
(
Figura 1
). Nel gruppo sottoposto a acetilcolina (N = 9), sebbene la modifica complessiva
nelle dimensioni del vaso non sia risultata statisticamente significativa, si è osservata
vasodilatazione in cinque pazienti. I nitrati hanno prodotto una vasodilatazione significativa
nei segmenti sottoposti a impianto di scaffold e in quelli distali, rispetto ai valori basali
(pre-acetilcolina) a 2 anni. Questi risultati suggeriscono il potenziale recupero della funzione
vasomotoria nei segmenti trattati, in seguito al riassorbimento della Coorte A Absorb BVS.
Ulteriori dati sulla risposta vascolare verranno raccolti dagli studi clinici in corso.
I confronti appaiati tra i diversi punti temporali erano eseguiti con il test dei segni per ranghi
di Wilcoxon per variabili continue.
Figura 1. Risultati dei test con acetilcolina e Methergin nei segmenti prossimale,
sottoposto a impianto di scaffold e distale
8.2.5 Discussione
In questo studio prospettico, a gruppo singolo, in aperto, il dispositivo Absorb BVS ha
dimostrato un tasso di successo e di sicurezza acuti nei primi 30 giorni successivi
all’impianto: 100% di successo procedurale; 94% di successo del dispositivo ed evidenza
di successo nella rivascolarizzazione della lesione target, in base alle analisi angiografiche
e IVUS post-procedurali. Gli eccellenti risultati in termini di sicurezza persistono a 5 anni,
senza casi di morti cardiache, TLR causate da ischemia o trombosi dello scaffold e un solo
caso di IM non Q entro i 5 anni. In seguito alla sospensione dei farmaci della classe delle
tienopiridine, non si sono registrati casi di trombosi dello scaffold e a 5 anni non si sono
verificate ulteriori ristenosi della lesione target guidata da ischemia.
Il ricorso a diverse forme di ecografia ha portato a una serie di scoperte importanti.
A 180 giorni, è stata rilevata una perdita angiografica tardiva accettabile all’interno dello
scaffold di 0,43 mm; tale perdita risultava maggiore di quella osservata in precedenza
con XIENCE V a 6 mesi (SPIRIT FIRST) e potenzialmente guidata dalla rimodellazione
bioattiva o dalla retrazione tardiva meccanica. I risultati da IVUS hanno dimostrato una
bassa iperplasia neointimale all’interno dello scaffold: ostruzione del volume all’interno dello
scaffold del 5,32%, volume neointimale all’interno dello scaffold di 4,09 mm
3
. Questi risultati
confermavano un effetto positivo del farmaco nell’inibizione della ristenosi.
A 2 anni, i risultati angiografici mostravano una perdita tardiva all'interno dello scaffold dopo
2 anni accettabile di 0,48 mm con variazioni minime da 6 mesi (0,43 mm) a 2 anni. Al
contrario, sia i dati da IVUS che quelli da OCT hanno dimostrato un aumento luminale tardivo
da 6 mesi a 2 anni. I risultati contrastanti nelle modifiche delle dimensioni tardive del lume tra
l’angiografia e l’ecografia intracoronarica sono in attesa di conferma in studi clinici futuri.
A 2 anni, si era verificata una tale riduzione del peso e della massa molecolare da
determinare la perdita dell’ecogenicità e rendendo impossibile il riconoscimento dei
puntoni dall’ecografia intravascolare, con solo alcune funzioni residue visibili per mezzo
di IVUS. In alcuni pazienti erano presenti elementi visibili in OCT (tomografia ottica a
radiazione coerente), relativi alla guarigione del vaso. In tali pazienti, l’OCT ha mostrato
una visualizzazione della struttura della parete del vaso omogenea la quale, esaminata
insieme alla reintegrazione potenziale dello spostamento del vaso, ha suggerito la guarigione
dell’arteria.
8.3
Coorte B ABSORB
8.3.1 Metodologia e stato attuale
Sulla base del forte profilo di sicurezza osservato per la Coorte A Absorb BVS, la Coorte B
della sperimentazione clinica ABSORB è iniziata il 19 marzo 2009 per valutare il sistema
Absorb BVS nell’ambito di un registro prospettico, in aperto, multicentrico. Sono stati
arruolati pazienti, con un massimo di due lesioni
de novo
dell’arteria coronaria nativa in vasi
epicardici distinti con diametri nominali del vaso stimati visivamente di 3,0 mm e lesione/i
di lunghezza ≤ 14 mm, con impianto singolo di Absorb BVS da 3,0 x 18 mm per lesione
trattata. Dodici siti clinici, ubicati in Europa, Australia e Nuova Zelanda hanno partecipato a
questo studio.
L’arruolamento di 101 pazienti (45 pazienti nel Gruppo 1 con esami di imaging di follow-up
a 180 giorni e a 2 anni, e 56 pazienti nel Gruppo 2 con esami di imaging di follow-up a
1 anno e a 3 anni) nella Coorte B è stato completato il 6 novembre 2009. Sono attualmente
disponibili i dati clinici post-procedura, a 6 mesi, 9 mesi, 1 anno, 2 anni e 3 anni. Sono
inoltre disponibili i risultati angiografici e dell’IVUS a 2 anni per i pazienti del Gruppo 1 e dati
simili a 1 anno e 3 anni sono disponibili per i pazienti del Gruppo 2. Il follow-up è in corso.
I pazienti saranno seguiti per 5 anni.
8.3.2 Risultati clinici per l’intera Coorte B
La
Tabella 5
mostra i risultati clinici nei 4 anni per tutti i pazienti arruolati nella
sperimentazione Coorte B ABSORB (101 pazienti).
Tabella 5: Risultati clinici gerarchici per la Coorte B (popolazione ITT)
30 giorni 6 mesi 9 mesi 1 anno
2 anni
3 anni
4 anni
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Morte cardiaca, %
0
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
IM con
onda Q
0
0
0
0
0
0
0
IM non Q
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
TLR causata da
ischemia, % (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
con PCI
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
con CABG
0
0
0
0
0
0
0
MACE guidato da
ischemia,[morte
cardiaca, IM o
TLR causata da
ischemia, % (n)]
2,0 (2)
5,0 (5)
5,0 (5) 6,9 (7)
9,0 (9) 10,0 (10) 10,1 (10)
Trombosi dello
scaffold (%)
0
0
0
0
0
0
0
I dati sono % (numero di pazienti); MACE = (morte cardiaca, IM o TLR causata da ischemia)
* Un paziente non ha seguito il follow-up della visita dopo 2 anni.
** Un paziente è stato eliminato anticipatamente non avendo avuto eventi di sicurezza,
e pertanto rimosso dal numeratore e denominatore nella colonna 4 anni.
Per l’intera Coorte B (101 pazienti), si sono verificati tre IM non Q, due dei quali si sono
manifestati nel corso dell’ospedalizzazione e uno a 43 giorni dalla post-procedura. Sono
state riportate sette TLR causate da ischemia con PCI in 4 anni. Il tasso MACE complessivo
a 4 anni era del 10,1% e non si sono verificati casi di morte cardiaca o di trombosi dello
scaffold in base al protocollo o in base alle definizioni dell’ARC.
I risultati a 4 anni dell’intera Coorte B (101 pazienti) sono numericamente più elevati di quelli
della Coorte A (30 pazienti) a 4 anni. I risultati clinici a 48 mesi, rivelano un tasso MACE del
3,4% e del 10,1% rispettivamente nei gruppi della Coorte A e dell’intera Coorte B ABSORB.
Inoltre, in entrambi i gruppi, non sono stati riportati casi di morte cardiaca o di trombosi dello
scaffold. I risultati clinici della Coorte B continuano a sostenere le prestazioni e la sicurezza
accertate nella sperimentazione della Coorte A.
8.3.3 Risultati angiografici, da IVUS e OCT a 180 giorni, 1, 2 e 3 anni
I risultati angiografici a 180 giorni dal Gruppo 1 della Coorte B (Coorte B1) hanno dimostrato
una perdita tardiva di 0,19 mm (N = 42) che ben si raffronta con la perdita tardiva di
0,10 mm (N = 23) del sistema di stent coronarico a rilascio di everolimus XIENCE V da
3,0 x 18 mm (XIENCE V EECSS) rilevata nella sperimentazione First-In-Man SPIRIT FIRST
e dimostrano un miglioramento rispetto alla perdita tardiva di 0,43 mm (N = 26) della
Coorte A.
A 180 giorni, i risultati dell’IVUS della Coorte B1 hanno dimostrato una limitata iperplasia
neo-intimale all’interno dello scaffold, l’ostruzione del volume (VO) era dell’1,2% (N = 40)
e l’area di iperplasia neointimale era di 0,08 mm
2
(N = 40). Questi risultati si raffrontano
favorevolmente a quelli dello SPIRIT FIRST XIENCE V EECSS (VO dell’8,0% [N = 21] e
area NIH di 0,56 mm
2
[N = 21]) e con la Coorte A (VO del 5,3% [N = 25] e area NIH
di 0,29 mm
2
[N = 25]). Come osservato nella Coorte A, i risultati dell’IVUS a 6 mesi
hanno mostrato una riduzione significativa dell’area luminale media (6,60 ±1,22 mm
2
[N = 37] in seguito alla procedura rispetto a 6,37 ± 1,12 mm
2
[N = 37] a 180 giorni,
p = 0,0048). L’area del vaso restava comparabile tra il basale e il follow-up a 180 giorni
(14,22 ± 3,75 mm
2
[N = 37] rispetto a 14,49 ± 3,67 mm
2
[N = 37]), a dimostrazione
dell’assenza di una rimodellazione espansiva o costrittiva significativa.
I risultati angiografici a 1 anno del Gruppo 2 della Coorte B (Coorte B2) hanno dimostrato
una perdita tardiva di 0,27 mm (N = 56) confrontabile positivamente con la perdita
tardiva di 0,23 mm (N = 22) dello XIENCE V 3,0 x 18 mm, riscontrata nello studio clinico
SPIRIT FIRST. A 1 anno, i risultati dell’IVUS della Coorte B2 (N = 54) hanno dimostrato una
limitata iperplasia neointimale nello scaffold, la percentuale dell’ostruzione dell’area nello
scaffold e l’iperplasia neointimale erano minime (rispettivamente 1,43% e 0,09 mm
2
). Nel
corso del tempo si è verificato un aumento statisticamente significativo ma non clinicamente
rilevante dell’area complessiva affetta da placca con un corrispettivo aumento nell’area del
vaso. In aggiunta a tale fatto, l’area luminale media risultava stabile dalla post-procedura
(6,31 ± 0,95 mm
2
) a 1 anno (6,33 ± 1,17 mm
2
). Alla OCT, non si sono verificati
cambiamenti significativi nell’area media e minima sottoposta a impianto di scaffold fra la
fase post-procedurale e a 1 anno (N = 21). Si riscontrava una riduzione nell’area minima
del lume e una riduzione significativa dell’area luminale media, in conseguenza della crescita
dell’area neointimale media (1,34 ± 0,67 mm
2
) ma era non clinicamente significativa. La
stenosi dell’area del lume aumentava in modo statisticamente significativo dal 20,2% post-
procedura al 26,9% a 1 anno ma non risultava clinicamente rilevante. Questi dati supportano
ulteriormente la mancata riduzione dell’area sottoposta a impianto di scaffold.
I risultati di imaging a 2 anni del Gruppo 1 della Coorte B (Coorte B1) hanno dimostrato una
perdita tardiva angiografica all’interno dello scaffold di 0,27 mm (N = 38), che corrisponde
alla perdita tardiva osservata a 1 anno per il Gruppo B2 della Coorte B, ma che è inferiore
al valore di 0,33 mm (N = 83) riportato da XIENCE V in SPIRIT II. I dati da IVUS a 2 anni
(N = 33) hanno rivelato un risultato unico di Absorb BVS, cioè un allargamento dell’area
media sottoposta a impianto di scaffold tra 6 mesi e 2 anni (6,42 rispetto a 7,08 mm
2
,
p < 0,0001). Questo allargamento era maggiore dell’aumento osservato nell’iperplasia
neointimale ed era accompagnato da un aumento tardivo dell’area luminale media
(6,36 rispetto a 6,85 mm
2
, p = 0,0105). I risultati dell’IVUS sono stati riportati con analisi
appaiata comparativa (seriale) post-procedura, a 6 mesi e a 2 anni. Analogamente, i dati
della OCT (N = 23) sono stati riportati con analisi appaiata (seriale) e hanno mostrato
che da 6 mesi a 2 anni l’area centrale media del puntone è diminuita da 0,20 a 0,15 mm
2
(p < 0,0001), l’area media neointimale è aumentata ma è rimasta minima a 2 anni
(1,43 rispetto a 2,11 mm
2
, p < 0.0001) e l’area media del lume è rimasta invariata.
Inoltre, l’area media dello scaffold è aumentata da 7,47 a 8,24 mm
2
(p = 0,0155) da post-
procedura a 2 anni indicando la perdita di integrità meccanica dello scaffold e una potenziale
espansione del vaso. Il rivestimento del puntone dello scaffold da parte della neointima era
pressoché completo a 6 mesi (98%) e 2 anni (99%).
A 3 anni dopo la procedura, i risultati dell’IVUS della Gruppo 2 della Coorte B (Coorte B2,
N = 44) hanno rivelato un allargamento dello scaffold (area media della scaffold di
6,35 ± 0,99 mm
2
a 1 anno rispetto a 7,08 ± 1.55 mm
2
a 3 anni, p < 0,0001) e l’area
luminale media aumentata (6,35 ± 1,17 mm
2
a 1 anno rispetto a 6,81 ± 1,62 mm
2
a
3 anni, p = 0,0006). L’allargamento tardivo del lume è di particolare interesse poiché l’area
dei vasi è stata conservata (area media dei vasi di 14,43 ± 2,64 mm
2
a 1 anno rispetto
a 14,58 ± 2,67 mm
2
a 3 anni, p = 0,407) nonostante un aumento dell’area neointimale
(0,08 ± 0,13 mm
2
a 1 anno rispetto a 0,28 ± 0,41 mm
2
a 3 anni, p < 0,0001). I risultati
della OCT a 3 anni (N=18) hanno rivelato anche un allargamento dello scaffold da 1 a 3 anni
(area media dello scaffold di 7,51 ± 0,95 mm
2
a 1 anno rispetto a 8,64 ± 2,15 mm
2
a
3 anni, p = 0,0008). L’area del lume è rimasta relativamente costante (6,01 ± 1,29 mm
2
a 1 anno rispetto a 6,09 ± 1,67 mm
2
a 3 anni, p = 0,679). L’area dei vasi non è stata
misurata poiché l’OCT non è in grado di delineare la lamina elastica esterna. In generale,
l’iperplasia neointimale è rimasta piccola anche se c’è stato un aumento dell’iperplasia
neointimale tra 1 e 3 anni (area media neointimale di 1,41 ± 0,68 mm
2
a 1 anno rispetto
a 2,35 ± 0,68 mm
2
a 3 anni, p < 0,0001).
8.3.4 Discussione
È stato arruolato un totale di 101 pazienti con i dati clinici disponibili a 4 anni per l’intera
Coorte. In aggiunta, erano disponibili i dati di imaging a 180 giorni e a 2 anni per i 45 pazienti
della Coorte B1 e a 1 anno e 3 anni per i 56 pazienti nella Coorte B2. In generale, il sistema
Absorb BVS ha dimostrato un tasso di successo acuto (successo del 98% per la procedura
e successo del 100% per il dispositivo) e di sicurezza fino a 3 anni dall’impianto. A 4 anni,
il tasso di MACE restava basso, al 3,4% e 10,1% rispettivamente nei gruppi della Coorte
A e della Coorte B ABSORB. Inoltre, in entrambe le coorti, non sono stati riportati casi di
morte cardiaca o di trombosi dello scaffold. Sulla base di questi risultati, le prestazioni e la
sicurezza rimangono accertate negli studi della Coorte A e della Coorte B.
L’imaging della Coorte B ha indicato che la perdita angiografica tardiva sembra stabilizzarsi
tra 1 e 3 anni. Nel Gruppo B1 e nel Gruppo B2, i risultati IVUS indicano un’espansione
tardiva delle dimensioni dello scaffold e del lume tra 6 mesi e 2 anni e rispettivamente tra
1 e 3 anni, risultata coerente con l’espansione dello scaffold osservata con OCT. Questi
risultati suggeriscono il bioassorbimento dello scaffold accompagnato da una perdita di
integrità strutturale. Questo fenomeno è un aspetto unico che contraddistingue gli scaffold
vascolari bioassorbibili ed è in contrasto con l’imaging seriale dell’IVUS dello stent metallico
a eluizione di farmaco (DES), dove l’espansione tardiva del lume non è stata osservata
1
.
Il follow-up è in corso. I pazienti saranno seguiti per 5 anni.
8.4
ABSORB EXTEND
L’obiettivo primario dello studio ABSORB EXTEND è di continuare la valutazione della
sicurezza e delle prestazioni del sistema Absorb BVS in una popolazione di pazienti più ampia
in aree geografiche più globali. Questa sperimentazione raccoglie dati clinici senza gli effetti
di un’imaging estensiva. Le lesioni trattate sono leggermente più complesse di quelle incluse
in precedenti sperimentazioni ABSORB. Lesioni più lunghe sono consentite dall’utilizzo
della sovrapposizione pianificata dell’Absorb BVS oppure utilizzando dimensioni più lunghe
dell’Absorb BVS, appena saranno disponibili. La seguente sezione riassume la struttura dello
studio e i risultati clinici provvisori dello studio ABSORB EXTEND.
8.4.1 Metodologia e stato attuale
ABSORB EXTEND è uno studio clinico prospettico, a braccio singolo, in aperto, pianificato
per registrare fino a 1000 pazienti in un massimo di 100 centri globali. Ogni paziente riceverà
il trattamento in un massimo di due lesioni
de novo
delle arterie coronarie native, laddove
ciascuna lesione è localizzata in un vaso epicardiale diverso. I pazienti con una lunghezza di
lesione target ≤ 28 mm e dimensioni del vaso di riferimento adatte a essere trattate con un
Absorb BVS possono essere registrati in ABSORB EXTEND. L’Absorb BVS da 3,0 x 18 mm
è stato disponibile dall’inizio della registrazione nella sperimentazione. Gli Absorb BVS da
3,0 x 28 mm, 2,5 x 18 mm, 2,5 x 28 mm, 3,5 x 12 mm, 3,5 x 18 mm e 3,5 x 28 mm sono
stati inseriti nella sperimentazione man mano che diventavano disponibili. L’arruolamento è
stato completato in ABSORB EXTEND con 812 pazienti nell’ottobre 2013. I pazienti saranno
seguiti per un massimo di 3 anni.
8.4.2 Riepilogo dei risultati clinici a 1 anni (cut-off dei dati interim)
Dei 605 pazienti totali registrati in ABSORB EXTEND dal 3 dicembre 2012, i dati di follow-up
clinici a 37 giorni (30 giorni ± 7 giorni), 194 giorni (180 giorni ± 14 giorni) e 393 giorni
(365 giorni ± 28 giorni) sono stati disponibili rispettivamente per 591, 537 e 450 pazienti
(
Tabella 6
). Gli endpoint compositi sono presentati utilizzando le definizioni del protocollo
per IM. Gli endpoint dei componenti si basano su conteggi non gerarchici, se non altrimenti
specificato.
Tabella 6: Calcoli sui pazienti ABSORB EXTEND degli effetti indesiderati causati da
ischemia per 393 giorni (tutta la popolazione dei soggetti registrati)
Eventi
ABSORB EXTEND
0 – 37 giorni
(N = 591)
ABSORB EXTEND
0 – 194 giorni
(N = 537)
ABSORB EXTEND
0 – 393 giorni
(N = 450)
MACE gerarchici
2,4% (14/591)
3,0% (16/537)
4,2% (19/450)
TVF gerarchico
2,4% (14/591)
3,4% (18/537)
4,7% (21/450)
Conteggi non gerarchici
Morte cardiaca
0,2% (1/591)
0,2% (1/537)
0,2% (1/450)
IM
2,4% (14/591)
2,8% (15/537)
2,9% (13/450)
IM con onda Q
0,7% (4/591)
0,6% (3/537)
0,9% (4/450)
IM non Q
1,7% (10/591)
2,2% (12/537)
2,0% (9/450)
TLR causata da ischemia
0,3% (2/591)
0,6% (3/537)
1,8% (8/450)
TVR causata da ID
non di TL
0,0% (0/591)
0,6% (3/537)
0,9% (4/450)
Trombosi dello scaffold
0 – 30 giorni
0 – 194 giorni
0 – 393 giorni
Definito
0,3% (2/591)
0,4% (2/536)
0,7% (3/449)
Probabile
0,2% (1/591)
0,2% (1/536)
0,2% (1/449)
Definito/Probabile
0,5% (3/591)
0,6% (3/536)
0,9% (4/449)
Nota:
i pazienti sono calcolati una sola volta per ogni tipo di evento per ogni arco
temporale.
Nota:
tutte le voci della tabella sono state calcolate sulla base dei dati provenienti dalla
data di cut-off del 3 dicembre 2012.
I tassi di MACE e di TVF a 37 giorni del 2,4% sono stati provocati da eventi di IM (10 IM non
Q e 3 IM con onda Q gerarchicamente), tutti legati al vaso target. Si è verificata una morte
cardiaca secondo la definizione ARC. Il tasso complessivo non gerarchico di IM a 37 giorni è
stato del 2,4% (14 soggetti su 591 partecipanti: 10 IM non Q e 4 IM con onda Q).
1
Claessen BE, Beijk MA, Legrand V, Ruzyllo W, Manari A, Varenne O, Suttorp MJ, Tijssen
JG, Miquel-Hebert K, Veldhof S, Henriques JP, Serruys PW, Piek JJ. Two-year clinical,
angiographic, and intravascular ultrasound follow-up of the XIENCE V everolimus-eluting
stent in the treatment of patients with
de novo
native coronary artery lesions: the SPIRIT II
trial. Circ Cardiovasc Interv. 2009 Ago;2(4):339-47.
EL2103340 (4/24/15)
Page 29 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
