8.5
Propensity-Score-adjustierte Analyse des Absorb BVS-Systems und XIENCE V
Begründung und Methode:
Abbott Vascular greift zum Vergleich der derzeit verfügbaren
klinischen Daten zu Absorb BVS auf seine umfangreiche historische klinische
Datensammlung zu XIENCE V-Stents als Kontrollgruppe zurück und wendet die Propensity-
Score-Methode an. Die Propensity-Score-Analyse ist eine bewährte statistische Methode, die
allgemein anerkannt ist und häufig bei klinischen Studien sowie von Wissenschaftlern und
Statistikern beim Vergleich von Daten aus nicht-randomisierten Studien angewendet wird.
Bei dieser Methode wird das Ungleichgewicht zwischen Test- und Kontrollgruppe zu Beginn
ausgeglichen, wodurch eine bessere Übereinstimmung zwischen den beiden Gruppen erzielt
wird. Dadurch verringern sich echte und potenzielle Verzerrungen bei der vergleichenden
Analyse. Nach der Propensity-Score-Adjustierung sind die Ausgangsmerkmale zwischen
den beiden Gruppen ausgeglichener. Dies führt zu zuverlässigeren Vergleichen der klinischen
Ergebnisse. Die wichtigsten Ergebnisse für eine 6-Monats- und 1-Jahres-Propensity-Analyse
beim Vergleich von Absorb BVS- und XIENCE V-Daten werden anhand der IPSW-(Inverse
Propensity Score Weighted-)Methode dargestellt
1
2
. Eine Propensity-Analyse zu späteren
Zeitpunkten wird durchgeführt, wenn weitere Daten aus laufenden Studien verfügbar sind. Die
Ergebnisse dieses Vergleichs werden durch laufende klinische Studien bestätigt.
8.5.1 Propensity-Analyse nach 6 Monaten
Achtunddreißig (38) Patienten aus ABSORB-Kohorte B Gruppe 1 und 73 XIENCE V-Patienten,
die mit 3,0 x 18 mm Stents behandelt wurden, aus SPIRIT FIRST und SPIRIT II mit QCA-Daten
nach 6 Monaten werden für diese Analyse nach 6 Monaten verwendet. Ihre nicht adjustierten
MACE-Raten zum 6-Monatszeitpunkt betragen 2,63 % (1/38) bzw. 4,11 % (3/73).
Ergebnisse:
Die Propensity-Score-Adjustierung ergab adjustierte Stichprobengrößen von
34 (Absorb BVS) bzw. 66 (XIENCE V) der 38 bzw. 73 Probanden in den nicht adjustierten
Gruppen. Die adjustierten Daten waren bei der Patientendemographie und angiographischen
Merkmalen zu Beginn zwischen beiden Gruppen ausgeglichener. Die klinischen und
angiographischen Ergebnisse nach 6 Monaten waren vergleichbar. Die adjustierten MACE-
Raten zum 6-Monatszeitpunkt betrugen 2,01 % (0,7/34) bzw. 5,27 % (3,5/66) für die Absorb
BVS- und XIENCE V-Gruppen (
Tabelle 8
) mit einer niedrigeren MACE-Rate bei Absorb BVS;
dieser Trend entspricht den Ergebnissen der nicht adjustierten Gruppen.
Tabelle 8: MACE-Rate nach 6 Monaten anhand der IPSW-adjustierten Daten
Klinische Ergebnisse
nach 6 Monaten
Absorb BVS-System
(N=34)
XIENCE V
(N=66)
p-Wert
MACE
[95-%-KI]
2,01 % (0,7)
[0,00 %, 6,73 %]
5,27 % (3,5)
[0,00 %, 10,66 %]
0,44
Der produktinterne Lumenverlust zum 6-Monatszeitpunkt in den IPSW-adjustierten Gruppen
betrug 0,14 ±0,18 mm für das Absorb BVS-System im Vergleich zu 0,12 ±0,26 mm für
XIENCE V EECSS, wodurch ein nicht signifikanter Unterschied der Ergebnisse zwischen dem
Absorb BVS-System und dem XIENCE V EECSS repräsentiert wird (p=0,68). Ähnlich waren
auch die Unterschiede der produktinternen Stenose als Prozentsatz des Durchmessers,
des segmentinternen Lumenverlusts und der segmentinternen Stenose als Prozentsatz
des Durchmessers zwischen den zwei Produkten bei dieser Propensity-Score-adjustierten
Analyse nicht signifikant (
Tabelle 9
).
Tabelle 9: Angiographische Ergebnisse nach 6 Monaten anhand der IPSW-adjustierten Daten
QCA-Ergebnisse nach 6 Monaten
Absorb BVS-System
(N=34)
XIENCE V
(N=66)
p-Wert
Produktinterne Stenose als Prozentsatz
des Durchmessers
17,59 ±8,61
15,27 ±9,50
0,24
Segmentinterne Stenose als
Prozentsatz des Durchmessers
23,87 ±9,48
23,83 ±12,23
0,99
Lumenverlust im gestenteten
Bereich (mm)
0,14 ±0,18
0,12 ±0,26
0,68
Segmentinterner Lumenverlust (mm)
0,11 ±0,29
0,08 ±0,28
0,72
8.5.2 1-jährige Propensity-Analyse
Vor der Propensity-Adjustierung waren insgesamt die gepoolten Daten für 314 Absorb
BVS-Patienten aus Kohorte B sowie ein Zwischendatensatz aus ABSORB EXTEND und die
gepoolten Daten für 905 XIENCE V-Patienten aus SPIRIT FIRST, SPIRIT II und SPIRIT III
mit Nachuntersuchung nach 1 Jahr verfügbar, unabhängig von den für ihre Behandlung
verwendeten Produktgrößen. Ihre nicht adjustierten MACE-Raten nach 1 Jahr betragen
5,41 % (17/314) bzw. 5,64 % (51/905).
Ergebnisse:
Nach der Propensity-Adjustierung verblieben 282 Absorb BVS- und
583 XIENCE V-Patienten für die vergleichende Analyse. Zwischen den beiden Kohorten
wurde eine bessere Ausgeglichenheit erzielt, wobei die auffallendsten Veränderungen
bei den Läsionsmerkmalen beobachtet wurden, die sich zwischen den Absorb BVS- und
XIENCE V-Kohorten statistisch nicht mehr unterschieden. Die Raten für MI, ID-TLR, MACE
und TLF (Versagen der Zielläsion, definiert als Herztod, MI in Zusammenhang mit dem
Zielgefäß und ID-TLR) waren nach 37, 193 und 393 Tagen zwischen den beiden adjustierten
Kohorten vergleichbar.
Tabelle 10
zeigt eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse
nach 1 Jahr. Nach der Adjustierung blieben die MACE-Raten vergleichbar, wobei die
zahlenmäßige Rate für Absorb BVS (4,15 %, 11,7/282) im Vergleich zu XIENCE V (5,63 %,
32,8/583) niedriger war. Die entsprechenden Gerüst-/Stentthromboseraten zeigten keine
statistischen Unterschiede (0,40 % gegenüber 0,52 %, p=0,80).
Tabelle 10: Klinische Ergebnisse nach 1 Jahr anhand der IPSW-adjustierten Kohorten
Klinische Ergebnisse
nach 1 Jahr
Absorb BVS
(N=282)
XIENCE V
(N=583)
p-Wert
MACE
[95-%-KI]
4,15 %
[1,82 %, 6,47 %]
5,63 %
[3,76 %, 7,50 %]
0,35
MI
[95-%-KI]
2,64 %
[0,77 %, 4,51 %]
2,52 %
[1,25 %, 3,80 %]
0,92
ID-TLR
[95-%-KI]
1,95 %
[0,33 %, 3,56 %]
3,10 %
[1,70 %, 4,51 %]
0,33
TLF
[95-%-KI]
4,15 %
[1,82 %, 6,47 %]
5,09 %
[3,30 %, 6,87 %]
0,54
Definitive/wahrscheinliche Gerüst-/
Stentthrombose [95-%-KI]
0,40 %
[0,0 %, 1,14 %]
0,52 %
[0,0 %, 1,11 %]
0,80
Diskussion:
Mit der Propensity-Score-adjustierten Methode konnten die Merkmale zu Beginn
zwischen den XIENCE V- und Absorb BVS-Gruppen aus unterschiedlichen ABSORB- und
SPIRIT-Studien wie erhofft ausgeglichen werden. Die adjustierten Ergebnisse haben gezeigt,
dass Absorb BVS bezüglich Stent-internem Lumenverlust nach 6 Monaten sowie bei den
klinischen Ergebnissen 6 Monate und 1 Jahr nach der Implantation vergleichbar ist mit dem
2
Rosenbaum PR. Model-based direct adjustment. J Am Stat Assoc. 1987;82:387–394.
2
XIENCE V-Stent, und bestätigen außerdem die Vergleichbarkeit von Absorb BVS und XIENCE V
in den oben aufgeführten Parametern, die in den nicht-adjustierten Daten zu finden sind.
8.5.3 2-jährige Propensity-Analyse
Am Stichtag 19. Juli 2013 der Datenerhebung, vor der Propensity-Score-Abgleichanalyse,
lagen Daten von 250 Absorb BVS- und 887 XIENCE V-Patienten für die Dauer von 2 Jahren
vor. Nach dem Abgleich verblieben 178 Absorb BVS- und 293 XIENCE V-Patienten für die
Vergleichsanalyse.
Ergebnisse:
Nach dem Propensity-Score-Abgleich blieben die 2-Jahres-MACE- und -TLF-
Raten zwischen den Kohorten Absorb BVS und XIENCE V vergleichbar (6,7 % gegenüber
8,9 % für MACE bzw. 6,2 % gegenüber 8,2 % für TLF). Die Absorb BVS-Kohorte zeigte einen
Trend zu einer geringeren ID-TLR und Herztodrate im Vergleich zur XIENCE V-Kohorte, obwohl
die Unterschiede nicht signifikant waren. Die 2-Jahres-TVF-Rate war in der Absorb BVS-
Gruppe ebenfalls zahlenmäßig niedriger (7,3 % gegenüber 12,3 %, p=0,09). Die adjustierten
Raten für definitive/wahrscheinliche Gerüstthrombose/Stentthrombose waren nach 2 Jahren
bei Absorb BVS und XIENCE V vergleichbar (0,6 %; 95-%-KI [0,01 %, 3,09 %] gegenüber
1,4 %; 95-%-KI [0,37 %, 3,46 %], p = 0,65). Eine Zusammenfassung der Hauptdaten bietet
die folgende
Tabelle 11.
Tabelle 11: Klinische Ergebnisse nach 2 Jahren anhand der IPSW-adjustierten Kohorten
Klinische Ergebnisse
nach 2 Jahren
Absorb BVS
(N=178)
XIENCE V
(N=293)
p-Wert
Herztod
[95-%-KI]
0,0 %
[0,00 %, 2,05 %]
1,4 %
[0,37 %, 3,46 %]
0,30
MI
[95-%-KI]
4,5 %
[1,96 %, 8,66 %]
4,4 %
[2,38 %, 7,47 %]
1,00
ID-TLR
[95-%-KI]
3,4%
[1,25 %, 7,19 %]
3,8 %
[1,89 %, 6,62 %]
1,00
TLF
[95-%-KI]
6,2 %
[3,12 %, 10,79 %]
8,2 %
[5,32 %, 11,94 %]
0,47
MACE
[95-%-KI]
6,7%
[3,53 %, 11,48 %]
8,9 %
[5,88 %, 12,73 %]
0,49
TVF
[95-%-KI]
7,3 %
[3,95 %, 12,17 %]
12,3 %
[8,76 %, 16,60 %]
0,09
Definitive/
wahrscheinliche
Gerüst-/Stentthrombose
[95-%-KI]
0,6 %
[0,01 %, 3,09 %]
1,4 %
[0,37 %, 3,46 %]
0,65
Hinweis:
Die Einzelkomponenten (Herztod, MI und ID-TLR) sind nichthierarchisch
dargestellt.
Diskussion:
Die Vergleichbarkeit zwischen Absorb BVS und XIENCE V, die anhand des
Gerüst-/Stent-internen Lumenverlusts nach 6 Monaten (nur Kohorte B) sowie den klinischen
Ergebnissen nach 6 Monaten und 1 Jahr deutlich wurde, bestand bis 2 Jahre nach
Implantation. Die gesammelten Daten bestätigen die Vergleichbarkeit zwischen Absorb BVS
und XIENCE V aufgrund der Propensity-Analysen,
8.6
ABSORB II RCT
8.6.1 Studienaufbau
Die ABSORB-II-Studie ist eine randomisierte (Absorb BVS gegenüber XIENCE, 2:1), aktiv
kontrollierte, einfach verblindete, multizentrische Studie nach der Zulassung, die in Europa
und Neuseeland durchgeführt wurde. Die Patienten können mit einer maximalen Anzahl von
zwei
De-novo
-Läsionen der Koronararterien behandelt werden. Gerüstgrößen wurden anhand
des proximalen und distalen Dmax (maximaler Durchmesser) durch Online-QCA ≥ 2,25 mm
bis ≤ 3,8 mm und Läsionslängen ≤ 48 mm ausgewählt. Die Studiengrößen beinhalten
2,5 x 18 mm, 2,5 x 28 mm, 3,0 x 18 mm, 3,0 x 28 mm, 3,5 x 12 mm, 3,5 x 18 mm und
3,5 x 28 mm.
Die beiden primären Endpunkte sind 1) Vasomotion, durch Veränderung des mittleren
Lumendurchmessers zwischen Pre- und Post-Nitrat nach 3 Jahren (Überlegenheit) und 2)
Mindestlumendurchmesser nach 3 Jahren Post-Nitrat minus minimalem Lumendurchmesser
nach dem Eingriff, Post-Nitrat (Nichtunterlegenheit, reflektorisch zu Überlegenheit) bewertet.
Die Patienten werden klinisch nach 30 Tagen, 180 Tage und nach 1, 2 und 3 Jahren nach
dem Eingriff nachbeobachtet. Die morphologische wie auch die funktionelle Reaktion wird
nach 3 Jahren auf der Grundlage der Bildgebung bewertet, die Angiographie, IVUS/IVUS-
virtuelle Histologie und Lipiscan mit MSCT-Auswertung nach 3 Jahren umfasst.
8.6.2 Zusammenfassung der klinischen Ergebnisdaten
Die ABSORB II RCT-Studie wurde am 4. Juni 2013 mit insgesamt 501 Patienten
abgeschlossen: Absorb BVS (N=335); XIENCE (N=166). In diesem Abschnitt wird ein Jahr
Nachbeobachtungszeit zusammengefasst.
Wie in
Tabelle 12
dargestellt, ähnelt die allgemeine Sicherheit und Leistung von Absorb
BVS der von XIENCE. Die 1-Jahres-TLF- und MACE-Raten sind zwischen den beiden
Gerätegruppen vergleichbar: 4,8 % gegenüber 3,0 % für TLF (p = 0,3473); und 5,2 %
gegenüber 3,0 % für MACE (p = 0,2832). Beide Absorb BVS- und XIENCE-Gruppen wiesen
keinen Herztod und niedrige MI-Raten, Revaskularisationen und Stentthrombose auf. Diese
komplikativen kardiovaskulären Ereignisraten waren in der Regel zwischen den beiden
Behandlungsgruppen vergleichbar, mit Ausnahme von MI, der in der Absorb BVS-Gruppe
höher lag (4,5 % gegenüber 1,2 %, p = 0,0549) und für alle Revaskularisationen, die in
der Absorb BVS-Gruppe niedriger lagen (3,6 % gegenüber 7,3 %, p=0,0758). Die ARC-
definierten Stent-/Gerüstthromboseraten waren zwischen BVS (0,6 %) und XIENCE (0,0 %)
(p = 1,000) vergleichbar.
Tabelle 12: Klinisches Ergebnis nach 1 Jahr
Absorb BVS
(N=335)
XIENCE
(N=166)
Differenz
(95-%-KI)
p-Wert
Sicherheit (nicht-hierarchisch)
Tod %
0,0 %
0,6 %
–0,61 %
[–3,35 %, 0,65 %]
0,33
Herztod %
0,0 %
0,0 %
0,00 %
[Nicht verfügbar]
1,00
Alle MI
4,5 %
1,2 %
3,33 %
[–0,24 %, 6,29 %]
0,055
QMI
0,6 %
0,0 %
0,61 %
[–1,71 %, 2,18 %]
0,55
NQMI
3,9 %
1,2 %
2,73 %
[–0,77 %, 5,55 %]
0,095
Absorb BVS
(N=335)
XIENCE
(N=166)
Differenz
(95-%-KI)
p-Wert
Stent-/Gerüstthrombose
(ARC-definiert)
0,6 %
0,0 %
0,6 %
[11,7 %, 2,16 %]
1,00
Wirksamkeit (nicht-hierarchisch)
ID-TLR
1,2 %
1,8 %
–0,61 %
[–4,08 %, 1,61 %]
0,69
ID-TVR, nicht-TLR
0,9 %
1,8 %
–0,91 %
[–4,35 %, 1,19 %]
0,41
ID-NTVR
1,5 %
2,4 %
–0,91 %
[–4,65 %, 1,56 %]
0,49
ID-Revaskularisation
2,7 %
5,5 %
–2,73 %
[–7,49 %, 0,76 %]
0,13
Alle TLR
1,2 %
1,8 %
–0,61 %
[–4,08 %, 1,61 %]
0,69
Alle TVR, nicht-TLR
1,8 %
3,6 %
–1,82 %
[–6,28 %, 0,67 %]
0,23
Alle NTVR
1,8 %
3,6 %
–1,82 %
[–6,00 %, 1,05 %]
0,23
Alle Revaskularisationen
3,6 %
7,3 %
–3,64 %
[–8,88 %, 0,39 %]
0,076
Kombinierte Sicherheit und Wirksamkeit (Hierarchisch)
TLF (Herztod, TVMI,
ID-TLR)
4,8 %
3,0 %
1,82 %
[–2,46 %, 5,18 %]
0,34
TVF (Herztod, alle MI,
ID-TVR)
5,5 %
4,8 %
0,61 %
[–4,24 %, 4,43 %]
0,78
MACE (Herztod, alle MI,
ID-TLR)
5,1 %
3,0 %
2,12 %
[–2,19 %, 5,53 %]
0,28
PoCE (alle Todesfälle,
alle MI, alle
Revaskularisationen)*
7,3 %
9,1 %
0,8 %
[0,43 %, 1,48 %]
0,47
* PoCE – Patientenorientierter, kombinierter Endpunkt
8.7
Vorteile der bioresorbierbaren Gerüsttechnologie Absorb
Bei der klinischen Untersuchung von ABSORB Kohorte A zeigte das Absorb BVS innerhalb
von 5 Jahren ausgezeichnete klinische Langzeitergebnisse mit niedrigen MACE-Raten
ohne Herztod, ID-TLR, Q-Wellen-MI oder Gerüstthrombose. Die klinische Untersuchung
von ABSORB Kohorte B bestätigt diese Befunde bis zu einem Zeitraum von 3 Jahren,
einschließlich einer Durchgängigkeit vergleichbar mit XIENCE V. Zusätzlich haben die
klinischen 1-Jahr ABSORB II RCT und ABSORB EXTEND Ergebnisdaten erneut die Sicherheit
und Leistung von Absorb BVS mit vergleichbaren MACE, TLF, Revaskularisation (ID-TLR) und
Stent-/Gerüstthromboseraten des kommerziell erhältlichen XIENCE gezeigt und bestätigt.
Absorb BVS erfüllt somit alle Funktionen eines arzneimitteleluierenden Stents und bietet
zugleich potenzielle zukünftige Vorteile durch die Abwesenheit eines permanenten
Metallimplantats. Das allmähliche Verschwinden des Gerüsts ermöglicht eine Heilung
des Gefäßes und die Wiederherstellung der Gefäßfunktion; siehe „Ergebnisse bei der
vasomotorischen Funktion nach 2 Jahren“ (Abschnitte
8.2.4 Ergebnisse bei der
vasomotorischen Funktion nach 2 Jahren – 8.2.5 Diskussion
). Die Abwesenheit
eines permanenten Metallimplantats im Gefäßgewebe kann evtl. erforderliche perkutane
oder chirurgische Reinterventionen am Zielgefäß/an der Zielläsion oder an Seitenästen
erleichtern. Hierdurch steht nach der Bioresorption des Gerüsts eine breitere Palette von
Behandlungsoptionen zur Verfügung. Schließlich verursachen Polymer-Implantate im
Gegensatz zu permanenten Metallimplantaten keine Bildartefakte bei nichtinvasiven CT- oder
MRT-Untersuchungen. Bioresorbierbare Polymergerüste besitzen deshalb den weiteren
Vorteil, dass sie u. U. kompatibler mit den im Rahmen der Nachbeobachtung immer häufiger
eingesetzten nichtinvasiven bildgebenden Untersuchungen als Metallstents sind. Dies
erleichtert möglicherweise die Patientenversorgung und bietet wirtschaftliche Vorteile.
9.0
PATIENTENAUSWAHL UND BEHANDLUNG
9.1
Individualisierung der Behandlung
Die weiter oben beschriebenen Risiken und Vorteile müssen vor der Verwendung des
Absorb GT1 BVS-Systems für jeden Patienten abgewogen werden. Bei der Patientenauswahl
sollte auch das Risiko einer Thrombozytenaggregationshemmung in Betracht gezogen
werden. Besondere Aufmerksamkeit muss Patienten mit vor kurzem aufgetretener aktiver
Gastritis oder einer gastroduodenalen Ulkuskrankheit gewidmet werden.
Beim Einsatz des Absorb GT1 BVS müssen gemäß den ACC/AHA- und ESC-Richtlinien
Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht werden. Der Arzt sollte bei der Bestimmung
der Dosis und Dauer der Thrombozytenaggregationshemmung/Antikoagulation generell die
aus den klinischen SPIRIT-Studien und den ABSORB-Studien gewonnenen Informationen,
die aktuelle Fachliteratur zu arzneimitteleluierenden Stents und die spezifischen Erfordernisse
des jeweiligen Patienten heranziehen. Es wird eine Behandlungsdauer von mindestens sechs
Monaten empfohlen.
Es ist sehr wichtig, dass der Patient die Empfehlungen in Bezug auf die Therapie mit
Thrombozytenaggregationshemmern nach dem Eingriff beachtet. Das frühzeitige Absetzen
verschriebener Thrombozytenaggregationshemmer könnte zu einem erhöhten Risiko für
Thrombose, MI oder Tod führen. Wenn vor der PCI ein chirurgischer oder zahnärztlicher
Eingriff abzusehen ist, der eine frühzeitige Beendigung bzw. vorübergehende Unterbrechung
der Thrombozytenaggregationshemmung erfordert, sollten der behandelnde Arzt und der
Patient sorgfältig überlegen, ob ein Everolimus-eluierendes Gerüst und die damit verbundene
empfohlene Thrombozytenaggregationshemmung eine geeignete PCI-Option darstellen. Ist
ein chirurgischer oder zahnärztlicher Eingriff nach der PCI angeraten, müssen die Risiken
und Vorteile des Eingriffs gegen das mögliche Risiko im Zusammenhang mit der frühzeitigen
Beendigung bzw. vorübergehenden Unterbrechung der Thrombozytenaggregationshemmung
abgewogen werden.
Patienten, bei denen infolge einer beträchtlichen aktiven Blutung eine frühzeitige
Beendigung der Thrombozytenaggregationshemmung erforderlich wird, müssen sorgfältig
auf kardiale Komplikationen überwacht werden. Darüber hinaus sollte ihre Therapie mit
Thrombozytenaggregationshemmern nach Ermessen des behandelnden Arztes so bald wie
möglich neu gestartet werden.
EL2103340 (4/24/15)
Page 13 of 137
RELEASED
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Printed on : 04/29/2015
