A napi 1,5–10 mg dózisban alkalmazott orális everolimusz adásával együtt járó
mellékhatások leírása megtalálható a gyógyszer alkalmazási előírásában és
kísérőirataiban
1,2,3,4,5
. Az alább leírt kockázatok magukban foglalják az everolimusz
kísérőiratainak/alkalmazási előírásának Ellenjavallatok, ill. Figyelmeztetések és óvintézkedések
c. részében leírt olyan várható mellékhatásokat, amelyek relevánsak a cardialis populációban,
és/vagy amelyek incidenciája ≥ 10% volt a különféle javallatok szerint alkalmazott orális
everolimusz klinikai vizsgálataiban. A további részletes információkat és a kevésbe gyakori
mellékhatásokat lásd a gyógyszer alkalmazási előírásában és kísérőirataiban
1, 2, 3, 4, 5
.
• Hasi fájdalom
• Anaemia
• Angioödéma
• Artériás trombotikus események
• Vérzés és coagulopathia (beleértve:
haemolyticus uraemiás szindróma,
trombotikus thrombocitopeniás purpura
és trombotikus microangiopathia)
• Székrekedés
• Köhögés
• Diabetes mellitus
• Hasmenés
• Dyspnoe
• Embrionális-magzati toxicitás
• Fejfájás
• Májartéria trombózisa
• Májbetegségek (beleértve: hepatitisz
és sárgaság)
• Az everolimusz hatóanyaggal vagy
egyéb rapamycin származékokkal
szembeni túlérzékenység
• Magas vérnyomás
• Fertőzés (bakteriális, gomba-, vírus-
vagy protozoafertőzés, beleértve az
opportunista kórokozók által okozott
fertőzéseket. Polyoma vírussal
összefüggő nephropathia (PVAN),
JC-vírussal összefüggő progresszív,
multifokális leukoencephalopathia
(PML), halálos kimenetelű fertőzéseket
és szepszist jelentettek orális
everolimusszal kezelt betegekben)
• Vese artériás és vénás trombózisa
• A laboratóriumi eredmények
változásai (a szérumkreatinin-
szint megemelkedése, proteinuria,
hypokalaemia; a vércukorszint
emelkedése, a vérzsírszint emelkedése,
beleértve a hypercholesterolaemiát
és a hypertriglyceridaemiát; a
hemoglobinszint, a limphocytaszám, a
neutrofilszám és a thrombocytaszám
csökkenése)
• Lymphoma és bőrrák
• Meddőség férfiaknál
• Hányinger
• Nephrotoxicitas (ciklosporinnal
kombinálva)
• Nem fertőzés eredetű pneumonitis
(beleértve az interstitialis
tüdőbetegséget)
• Szájfekélyek
• Fájdalom
• Hasnyálmirigy-gyulladás
• Pericardialis effúzió
• Perifériás ödéma
• Pleuralis effúzió
• Pneumonia
• Láz
• Kiütés
• Veseelégtelenség
• Felső légúti fertőzés
• Húgyúti fertőzés
• Vénás thromboembolia
• Hányás
• Sebgyógyulás szövődményei (beleértve
a sebfertőzést és a limfokelét)
8.0
AZ ABSORB BVS RENDSZER KLINIKAI VIZSGÁLATAI
Az Absorb GT1 BVS rendszer a korábbi eszközön, az Absorb BVS rendszeren alapul.
A
8.0
részben leírt klinikai vizsgálatokat Absorb BVS rendszerrel végeztük.
Az Absorb GT1 BVS kinyitási módja, belső vázának anyaga, a támasz bevonata, a
gyógyszerdenzitása, a bennmaradó támasz markerei és a támasz kialakítása megegyezik
az Absorb BVS rendszerével. Az Absorb GT1 BVS csupán a gyógyszerkibocsátó
értámasz-bevezető rendszerében különbözik az Absorb BVS eszköztől. Az Absorb GT1
gyógyszerkibocsátó értámasz-bevezető rendszer ugyanazon a működési elven alapul, és
ugyanazokat az anyagokat alkalmazza, mint az Abbott Vascular RX (gyorscserés)
sztent-/értámaszrendszere és szívkoszorúér-tágító katéterei.
Tekintve, hogy az Absorb GT1 értámasz anyaga megegyezik az Absorb értámaszéval,
az Absorb GT1 BVS teljesítménye várhatóan hasonló lesz az Absorb BVS eszköz
teljesítményéhez. Következésképpen, ebben a fejezetben az Absorb BVS klinikai adatainak
összefoglalása olvasható.
8.1
ABSORB klinikai vizsgálat
Az ABSORB klinikai vizsgálat prospektív, egykaros, nyílt, több központban zajló nemzetközi
vizsgálat az Absorb BVS biztonságosságának és teljesítményének szívkoszorúerekben való
kiértékelésére. A vizsgálatot 4 klinikai vizsgálóhelyen 30 beteg („A” kohorsz), majd azt
követően 12 klinikai vizsgálóhelyen körülbelül 101 beteg („B” kohorsz) bevonására tervezték
Európában és az ázsiai csendes-óceáni térségben.
Beválasztási feltételek:
Legalább 18. életévét betöltött, anginával, myocardialis ischaemiával
vagy pozitív funkcionális vizsgálattal diagnosztizált betegek; fogamzóképes nők esetében
a vizsgálati eljárást megelőző 7 napon belül végzett negatív terhességi teszt és megfelelő
fogamzásgátlási módszer alkalmazása a klinikai vizsgálat alatt; valamint olyan betegek,
akik a bevonás előtt aláírták a betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozatot. Az angiográfiás
beválasztási feltételek a következőket tartalmazták: 3,0 mm-es névleges érátmérő; vizuális
becslés szerinti ≤ 8 mm-es lézióhossz, amely a 3,0 × 18 mm-es értámasz esetében
≤ 14 mm-ig terjedhet; ≥ 50% és < 100% átmérőjű stenosis (%DS); ≥ 1 TIMI áramlás.
A fő angiográfiás kizárási feltételek a következőket tartalmazták: aortoostialis elhelyezkedés;
a főtörzs a LAD vagy az LCX eredetétől 2 mm-en belül helyezkedik el; nagymértékű
kanyarulatosság a lézióban, illetve a lézióhoz képest proximális helyen; rendkívüli anguláció
(≥ 90°); erős meszesedés; előző beavatkozást követő restenosis; thrombust tartalmazó célér;
egyéb klinikailag jelentős léziók a célérben vagy az oldalágban.
Kezelési stratégia:
A céllézió előtágítása kötelező volt. Az Absorb BVS tervezett átfedése
nem megengedett. Minden esetleges sürgősségi beavatkozást megfelelő hosszúságú
XIENCE V sztenttel, vagy ha az nem áll rendelkezésre, CYPHER
®
szirolimuszt kibocsátó
sztenttel kell végrehajtani; az Absorb BVS eszközzel végzett sürgősségi beavatkozás nem
megengedett. Az utótágítást a sebész döntése szerint lehetett végrehajtani, de kizárólag
olyan ballonokkal, amelyek elfértek az értámasz határain belül.
Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés:
A tartós thrombocytaaggregáció-gátló
vagy aszpirinkezelést nem kapó alanyoknak egy ≥ 300 mg-os klopidogrél-biszulfát
és ≥ 300 mg-os aszpirin bevezető dózist kellett kapniuk 6–72 órával a vizsgálati eljárás
előtt, de legkésőbb 1 órával az eljárás után. Valamennyi betegnek alvadásgátló és egyéb
terápiát kellett kapnia az értámasz beültetése során, a klinikai vizsgálóhely betegellátási
szabványainak megfelelően. A betegeknél napi 75 mg klopidogrél-biszulfát és napi ≥ 75 mg
aszpirin szedését kellett fenntartani legalább 6 hónapig a klinikai vizsgálat időtartama
alatt (5 év). A klopidogrél-biszulfáttal szemben érzékenységet mutató betegek esetében a
szabványos kórházi gyakorlatnak megfelelő dózisú tiklopidin-hidrokloridra kellett váltani.
1
Certican
®
UK címke, 2014. november
2
Afinitor
®
EU forgalomba hozatali engedély alkalmazási előírása, 2014. december
3
Votubia
®
EU alkalmazási előírás, 2014. szeptember
4
Afinitor
®
US címke, 2014. december
5
Zortress
®
US címke, 2013. február
Az alkalmazási előírások/kísérőiratok legfrissebb verzióit lásd: www.MHRA.gov.uk,
www.ema.europa.eu, www.fda.gov.
8.2
ABSORB „A” kohorsz
8.2.1 Módszertan és jelenlegi állapot
Összesen 30 beteget válogattak be az „A” kohorszba 2006. március 7. és 2006. július 18.
között az Európában és Új-Zélandon levő négy klinikai vizsgálóhelyen.
Az ABSORB „A” kohorsz vizsgálatban az egyszeres
de novo
natív coronarialézióval
diagnosztizált betegekbe ültették be az Absorb „A” kohorsz BVS rendszert. A bevonás a
3,0 × 12 mm-es mérettel kezdődött. A 3,0 × 18 mm-es méret később vált elérhetővé, így
az „A” kohorszban csak két betegnél alkalmazták.
Jelenleg a 30. napi, 180. napi, 270. napi, 1. évi, 18. havi, 2. évi, 3. évi, 4. évi és 5. évi
klinikai utánkövetési, valamint a 180. napi és 2. év utáni angiográfiás, IVUS-, IVUS-VH-,
elasztográfiás és OCT-adatok állnak rendelkezésre. Ugyancsak rendelkezésre állnak a 18. havi
MSCT-adatok és 2 éves vasomotor vizsgálati adatok. Nem végeznek további ABSORB „A”
kohorsz klinikai megfigyeléseket, mivel az 5. évi utánkövetés volt az utolsó vizit időpontja.
8.2.2 Klinikai eredmény az 5. évben
Az 5. évnél az ischaemia által okozott MACE (definíciója: a szívhalál, az MI vagy az ischaemia
miatt a céllézióban végzett revascularisatio (ID-TLR) összetett végpontja) aránya 3,4% volt
(
4. táblázat
). Csupán egyetlen nem-Q-hullámú MI (troponincsúcs 2,21 μg/l) fordult elő az
áramlást nem korlátozó szűkületbe (42%-os QCA átmérőjű stenosis) 46 nappal korábban
beültetett Absorb BVS-sel kapcsolatosan annál a betegnél, akinél egyszer előfordult egy
nyugalmi anginás epizód, az ischaemia elektrográfiás jele nélkül. Feltételezett biztonságossági
okból a polimer értámaszt gyógyszerkibocsátó fémsztenttel lefedték. A 6. hónap és az
5. év között nem regisztráltak új MACE-eseményt. Nem következett be az ARC (Academic
Research Consortium) definíciói, illetve a protokoll szerinti értámasztrombózis.
4. táblázat: Klinikai eredmény az 5. évben
Rangsorolt értékek 6 hónap
(N = 30)
12 hónap
(N = 29)
†
2 év
(N = 29)
†
3 év
(N = 29)
†
4 év
(N = 29)
†
5 év
(N = 29)
†
Szívhalál (%)
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
Q-hullámú MI
0
0
0
0
0
0
Nem-Q-hullámú
MI
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
Ischaemia által
okozott TLR, %
0
0
0
0
0
0
PCI-vel
0
0
0
0
0
0
CABG-vel
0
0
0
0
0
0
Ischaemia által
okozott MACE
(szívhalál, MI vagy
ischaemia miatti
TLR), % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
Értámasztrombózis
(%)
0
0
0
0
0
0
Megjegyzések:
• A nevező kizárja azokat az alanyokat, akiknek nincsenek utánkövetési adataik, és akiknél
a következők közül egyik sem következett be: Halál, MI, bármilyen revascularisatio (TLR,
TVR, NTVR).
†
Egy beteg hivatalosan kilépett a vizsgálatból 6 hónap után.
* Ennél a betegnél céllézió-revascularisatiót is végeztek (TLR), amely nem minősült
ischaemia miatti TLR-nek (ID-TLR) (stenosisátmérő = 42%), majd az eljárás után kialakult
troponinszintet nem-Q-hullámú infarktusnak minősítették, és a beteg Hodgkin-kórban halt
meg az eljárást követő 888. napon.
8.2.3 Angiográfiás, IVUS- és OCT-eredmények a 180. napon és 2 év után
A QCA-eredményeket kiinduláskor, az eljárást követően, a 180. napon, valamint a 2. év végén
gyűjtötték. A 180. napon az adatok elfogadható, 0,43 ± 0,37 mm-es, az értámaszon belüli
lumenméret-csökkenést (late loss) mutattak, valószínűleg a bioaktív remodelling vagy késői
mechanikai visszahúzódás miatt. A 180. naptól a 2. évig az értámaszon belüli lumenméret-
csökkenés igen kismértékű volt (0,48 ± 0,28 mm).
A 180 napos szürkeskálás, intravascularis ultrahangos (IVUS) vizsgálat az átlagos
lumenterület szignifikáns csökkenését mutatta (6,04 ± 1,12 mm
2
az eljárás után, szemben
a 180. napon mért, 5,19 ±1,33 mm
2
értékkel, p < 0,001). A vérér területe konstans maradt
a kiindulás és a 180 napos utánkövetés közötti időszakban (13,49 ± 3,74 mm
2
szemben a
13,79 ±3,84 mm
2
értékkel), ami a jelentős tágulás vagy a konstriktív remodelling hiányát
igazolja. A 2. évben a szürkeskálás IVUS által nyújtott legfontosabb eredmény a minimális
lumenterület és átlag lumenterület/-térfogat növekedése volt, amely együtt járt a plakk
területének/térfogatának jelentős csökkenésével a 6. hónap és 2. év között.
A 180. napos OCT csoportban (N = 13) összesen 671 látható merevítőt értékeltek
vizuálisan, ami azt mutatta, hogy az értékelt merevítők 93%-a jól felfeküdt a véredény falára,
és a merevítők 99%-át szövet fedte. A sorozatos OCT csoportban (N = 7) az eljárást
követően, a 180. napon és a 2. évre sorozatadatokat kaptak (ITT-, azaz teljes, beválogatás
szerinti populáció). A látható merevítők száma a kiinduláskor mért 403-ról a 180. napon
368-ra, az utánkövetés 2. évére pedig 264-re csökkent (34,5% csökkenés két év alatt) – a
merevítők mindegyike jól felfeküdt a véredény falára, és jól fedett volt. Az explantáció előtti
OCT-adatokat közvetlenül az explantáció utáni szövettani adatokkal összehasonlító preklinikai
analízis azt jelzi, hogy nincs összefüggés az OCT-vel látható tulajdonságok (látható merevítők)
jelenléte vagy hiánya és a polilaktid polimernek a véredényben való jelenléte vagy hiánya
között. Ennélfogva a vizuális OCT-tulajdonságok (látható merevítők) nem mindig jelzik a
reszorpció hiányát, de a látható merevítők OCT szerinti hiánya igazolja a reszorpciót. A lumen
alakja minden esetben szabályos volt, sima, jól körülírt határokkal, és nem volt megfigyelhető
intraluminalis szövet. Fontos, hogy a lumen területének minimum és átlagértéke jelentős
mértékben csökkent az eljárás utáni mérés és a 180. napon végzett mérés között eltelt
időszakban, de számszerűleg nőtt a 180. nap és a 2. év közötti időszakban.
8.2.4 A vasomotoros funkció eredményei a 2. évre
A kezelt (értámasztott) szegmenseken belüli területek, az azokhoz képest proximális, illetve
disztális szakaszok vasomotoros funkcióit a 2. év végén a helyi gyakorlattól függően, az
endotheliumtól független vasoconstrictor metilergonovin-maleáttal (metergin, Novartis, Basel,
Svájc) vagy az endotheliumfüggő vazoaktív acetilkolinnal (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo,
Japán) értékelték.
A metergin csoportban (N = 7) jelentős vasoconstrictiót figyeltek meg a proximális és
az értámasztott szegmensekben (
1. ábra
). Az acetilkolin csoportban (N = 9) öt betegnél
figyeltek meg vasodilatációt, bár az ér méretének teljes változása nem volt statisztikailag
szignifikáns. A 2. évben a nitrátok szignifikáns vasodilatációt idéztek elő az értámasztott
és disztális szegmensekben a kiindulási vizsgálat eredményeihez képest (az acetilkolin
alkalmazását megelőzően). Ezek az eredmények a kezelt szegmensekben az „A” kohorsz
Absorb BVS felszívódása után a vasomotoros funkció lehetséges helyreállására utalnak. A
vascularis válaszokkal kapcsolatos további adatokat gyűjtenek a folyamatban levő klinikai
vizsgálatokból.
A Wilcoxon-féle előjeles rangösszegpróbát végezték el folyamatos változókra a különböző
időpontok páros összehasonlítására.
1. ábra: A proximális, a támasztott és a disztális szegmensekben végzett acetilkolin- és
eterginvizsgálatok eredményei
8.2.5 Diszkusszió
Ebben a prospektív, egycsoportos, nyílt vizsgálatban az Absorb BVS gyors sikert és
biztonságosságot mutatott a beültetést követő első 30 nap után: 100%-ban sikeres eljárás;
94%-ban sikeres eszköz; és a céllézió sikeres revascularisatiója, amit az eljárás utáni
angiográfiás és IVUS-vizsgálatok bizonyítottak. A kiváló klinikai biztonságosság 5 éven
keresztül fennáll, nem volt szívhalál, ischaemia okozta céllézió revascularisatio (ID-TLR) vagy
értámasztrombózis, és csupán egyetlen nem-Q-hullámú szívinfarktus (MI) lépett fel 5 év alatt.
A tienopiridin alkalmazásának leállítása ellenére nem történt értámasztrombózis, és a 5. évig
nem fordult elő további ischaemia okozta céllézió-restenosis.
A különféle képalkotási eljárások alkalmazása több jelentős eredményt mutatott. A
180. napon angiográfiával mért, elfogadható mértékű, 0,43 mm-es, értámaszon belüli
lumenméret-csökkenés volt látható; ez nagyobb mértékű volt a korábban a XIENCE V
esetében a 6. hónapban megfigyelt értéknél (SPIRIT FIRST), és feltételezhetően a bioaktív
remodelling vagy késői mechanikus visszahúzódás okozta. Az IVUS-eredmények kismértékű,
értámaszon belüli neointimalis hyperplasiát mutattak: 5,32%-os, értámaszon belüli térfogat-
elzáródás, 4,09 mm
3
értámaszon belüli neointimalis térfogat. Ez pozitív gyógyszerhatást
igazolt a restenosis gátlása tekintetében.
A 2. évre az angiográfiás 2 éves eredmények 0,48 mm-es, elfogadható mértékű értámaszon
belüli lumenméret-csökkenést mutattak, ami minimálisan változott (0,43 mm) a 6. hónap
és a 2. év közötti időszakban. Ezzel szemben mind az IVUS-, mind az OCT-adatok a
lumen növekedését mutatták 6. hónap és a 2. év között. A lumen méretváltozásainak
angiográfiás és intracoronariás képalkotás szerinti ellentmondó eredményeit jövőbeli klinikai
vizsgálatoknak kell igazolniuk.
A 2. év végén a molekulatömeg és -súly oly mértékű csökkenése következett be,
amely az echogenitás megszűnését eredményezte, és a merevítők többé nem voltak
felismerhetők intravascularis ultrahanggal, így kevés, IVUS által ellenőrizhető tulajdonság
maradt. Néhány betegnél jelen voltak olyan, az érgyógyulással kapcsolatos jellemzők,
amelyek OCT-vel megjeleníthetők voltak. Ezeknél a betegeknél az OCT optikailag homogén
érfalszerkezetet mutatott, ami az érmozgás lehetséges helyreállásával együtt tekintve az
artéria gyógyulására utal.
8.3
ABSORB „B” kohorsz
8.3.1 Módszertan és jelenlegi állapot
Mivel az „A” kohorszban megfigyelték az Absorb „A” kohorsz BVS rendszer jó
biztonságossági profilját, 2009. március 19-én elindították az ABSORB vizsgálat „B”
kohorszát is, az Absorb BVS rendszer prospektív, nyílt, több központban zajló vizsgálatának
céljából. A legfeljebb két
de novo
natív szívkoszorúér-lézióval diagnosztizált alanyokat, akiknél
vizuális becslés szerint 3,0 mm átmérőjű és külön epicardialis érben levő, ≤ 14 mm-es
léziót vagy léziókat találtak, bevonás után léziónként egyetlen 3,0 × 18 mm-es Absorb BVS
rendszerrel kezelték. A vizsgálatban tizenkét, Európában, Ausztráliában és Új-Zélandon levő
klinikai vizsgálóhely vett részt.
2009. november 6-án fejeződött be a 101 beteg bevonása a „B” kohorszba (45 beteg az
1. csoportba került, esetükben képalkotási eljárással a 180. nap után és a 2. év végén volt
utánkövetés, míg 56 beteg a 2. csoportba került, esetükben képalkotási eljárással az 1. és
3. év végén volt utánkövetés). Jelenleg az eljárás utáni 6 havi, 9 havi, 1 éves, 2 éves és
3 éves klinikai adatok állnak rendelkezésre. Ezenkívül az 1. csoportnál rendelkezésre állnak
a 2 éves angiográfiás és IVUS-eredmények, és hasonló típusú adatok érhetők el az 1. éves
és 3. éves időszak után a 2. csoportnál is. Az utánkövetés folyamatban van. A betegek
utánkövetése 5 éven át tart.
8.3.2 A teljes „B” kohorsz klinikai eredményei
Az 5. táblázat
a 4 éves klinikai kimeneteleket tartalmazza az ABSORB „B” kohorsz vizsgálat
összes (101 alany) betegére nézve.
5. táblázat: A „B” kohorsz rangsorolt klinikai eredményei (ITT-populáció)
30 nap 6 hónap 9 hónap
1 év
2 év
3 év
4 év
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Szívhalál (%)
0
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
2,0 (2) 3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
Q-hullámú MI
0
0
0
0
0
0
0
Nem-Q-
hullámú MI
2,0 (2) 3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
Ischaemia miatti
TLR, % (n)
0
2,0 (2) 2,0 (2) 4,0 (4) 6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
EL2103340 (4/24/15)
Page 67 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
