7.2
Potenciais Efeitos Adversos
Os efeitos adversos que podem ser associados à ICP, aos procedimentos de tratamento e à
utilização de uma plataforma coronária nas artérias coronárias nativas incluem, mas não se
limitam, aos seguintes:
• Oclusão abrupta
• Complicações no local de acesso
• Reacção alérgica ou hipersensibilidade
ao agente de contraste ou a polímero
poli (L-lactido) (PLLA), polímero poli
(D,L-lactido) (PDLLA ) e reacções
medicamentosas a fármacos
antiplaquetários ou ao agente de
contraste
• Aneurisma
• Arritmias, incluindo arritmia auricular
e ventricular
• Perfuração arterial
• Ruptura arterial
• Fístula arteriovenosa
• Complicações hemorrágicas, que
poderão exigir transfusão
• Paragem cardíaca
• Insuficiência cardíaca, pulmonar
ou renal
• Tamponamento cardíaco
• Espasmo da artéria coronária
• Embolia coronária ou na zona da
plataforma
• Trombose coronária ou na zona da
plataforma
• Morte
• Dissecção da artéria coronária
• Êmbolos distais (ar, tecido ou
trombóticos)
• Cirurgia de urgência ou não
• Febre
• Hipotensão/hipertensão
• Infecção e dor
• Lesão da artéria coronária
• Isquemia miocárdica
• Enfarte do miocárdio
• Náuseas e vómitos
• Palpitações
• Efusão pericárdica
• Pericardite
• Isquemia periférica (devido a lesão
vascular)
• Lesão nervosa periférica
• Edema pulmonar
• Pseudoaneurisma
• Insuficiência/falha renal
• Reestenose do segmento com
plataforma
• Choque
• Trombose/acidente vascular cerebral
e AIT
• Oclusão total da artéria coronária
• Angina de peito instável ou estável
• Complicações vasculares, incluindo do
local de entrada, que possam requerer
reparação do vaso
• Arritmias ventriculares, incluindo
fibrilhação ventricular e taquicardia
ventricular
• Dissecção do vaso
Os efeitos adversos associados à administração oral diária de everolimus em doses que
variam de 1,5 mg a 10 mg diários encontram-se listados no Resumo das Características do
Medicamento (RCM) e rótulos do fármaco
1,2,3,4,5
. Os riscos descritos abaixo incluem os
efeitos adversos previstos relevantes para a população cardíaca mencionadas nas secções
de Contra-indicações, Avisos e Precauções dos rótulos do fármaco everolimus/RCMs e/ou
observados em incidências ≥ 10% nos ensaios clínicos com everolimus oral para indicações
diferentes. Consulte os RCMs e rótulos dos medicamentos
1,2,3,4,5
para obter informações
mais detalhadas acerca de efeitos adversos menos frequentes.
• Dores abdominais
• Anemia
• Angioedema
• Eventos trombóticos arteriais
• Hemorragias e coagulopatia (incluindo
Síndrome urémico hemolítico, Púrpura
trombocitopénica trombótica e
Microangiopatia trombótica)
• Prisão de ventre
• Tosse
• Diabetes mellitus
• Diarreia
• Dispneia
• Toxicidade embrionária/fetal
• Cefaleia
• Trombose da artéria hepática
• Distúrbios hepáticos (incluindo hepatite
e icterícia)
• Hipersensibilidade à substância activa
do everolimus, a outros derivados da
rapamicina
• Hipertensão
• Infecção (infecções bacterianas,
fúngicas, virais ou protozoárias,
incluindo infecções com patogénios
oportunistas. Nefropatia associada
ao poliomavírus (NAPV),
Leucoencefalopatia multifocal
progressiva (LMP) associada ao
vírus JC, infecções fatais e sépsis foram
notificados nos doentes tratados com
everolimus oral)
• Trombose renal arterial e venosa
• Alterações dos testes laboratoriais
(elevações da creatinina sérica,
proteinúria, hipocalemia;
hiperglicemia, dislipidemia
incluindo hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia; provas de função
hepática anómalas; diminuições da
hemoglobina, neutrófilos e plaquetas)
• Linfoma e cancro da pele
• Infertilidade masculina
• Náuseas
• Nefrotoxicidade (em combinação com
ciclosporina)
• Pneumonite não infecciosa (incluindo
doença intersticial pulmonar)
• Úlceras orais
• Dor
• Pancreatite
• Efusão pericárdica
• Edema periférica
• Efusão pleural
• Pneumonia
• Pirexia
• Erupção cutânea
• Insuficiência renal
• Infecção das vias respiratórias
superiores
• Infecção urinária
• Tromboembolia venosa
• Vómitos
• Complicações de cicatrização de
feridas (incluindo infecções de feridas
e linfocelo)
8.0
INVESTIGAÇÕES CLÍNICAS DO SISTEMA BVS ABSORB
O BVS Absorb GT1 baseia-se no dispositivo qualificado Absorb BVS. As investigações
clínicas descritas na secção
8.0
foram efectuadas com o BVS Absorb.
O BVS Absorb GT1 tem o mesmo modo de expansão, material de estrutura, revestimento da
plataforma, densidade do fármaco, marcadores permanentes da plataforma e concepções de
plataforma que o BVS Absorb. O BV Absorb GT1 difere do BVS Absorb somente no sistema
de entrega da plataforma. O sistema de entrega da plataforma Absorb GT1 utiliza o mesmo
princípio de funcionamento e materiais que os demais sistemas de stent de Troca Rápida
(RX)/plataforma e cateteres de dilatação coronária da Abbott Vascular.
É possível prever um desempenho do BVS Absorb GT1 semelhante ao do BVS Absorb com
base na natureza idêntica da plataforma Absorb GT1 e da plataforma Absorb. Os dados dos
ensaios clínicos do BVS Absorb são assim resumidos nesta secção.
1
Certican
®
, Folheto do Reino Unido, Nov. 2014
2
Afinitor
®
, RCM da autorização da UE, Dez. 2014
3
Votubia
®
, RCM da UE, Set. 2014
4
Afinitor
®
, Folheto dos EUA, Dez. 2014
5
Zortress
®
, Folheto dos EUA, Fev. 2013
Consulte www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu e www.fda.gov para obter as versões
mais recentes destes RCM/Folhetos.
8.1
Ensaio Clínico ABSORB
A investigação clínica ABSORB é um estudo clínico prospectivo, aberto, de braço único,
multicêntrico, internacional para avaliação da segurança e desempenho do BVS Absorb
nas artérias coronárias. O estudo foi concebido para incluir até 30 doentes (Coorte A)
em 4 centros clínicos, seguido de aproximadamente 101 doentes (Coorte B) em cerca de
12 centros clínicos na Europa e na região Ásia-Pacífico.
Critérios de elegibilidade:
Doentes com idade mínima de 18 anos com indícios de angina,
isquemia miocárdica ou um teste funcional positivo; mulheres em idade fértil com um teste
de gravidez negativo 7 dias antes do procedimento de preparação do desenvolvimento e
que usem um método anticoncepcional eficaz durante a participação nesta investigação
clínica; e doentes que tenham assinado uma declaração de consentimento informado antes
da inscrição. Os critérios de inclusão angiográfica incluíram: Diâmetro nominal do vaso de
3,0 mm; comprimento da lesão ≤ 8 mm por estimativa visual, alargado para ≤ 14 mm para
a plataforma de 3,0 x 18 mm; % de estenose do diâmetro (%DS) ≥ 50% e < 100%; fluxo
TIMI de ≥ 1. Os principais critérios de exclusão angiográfica incluíram: localização aorto-
ostial; localização principal esquerda a 2 mm da origem da artéria descendente anterior
esquerda (LAD) ou artéria circunflexa esquerda (LCX); tortuosidade excessiva próximo da
lesão ou dentro da mesma; angulação extrema (≥ 90°); forte calcificação; reestenose devido
a uma intervenção anterior; vaso-alvo com trombo; outras lesões clinicamente significativas
no vaso-alvo ou na ramificação lateral.
Estratégia de tratamento:
Pré-dilatação obrigatória da lesão-alvo. Sobreposição prevista do
BVS Absorb não permitida. Quaisquer procedimentos de emergência devem ser realizados
com um stent XIENCE V sobreposto com o comprimento correcto e, caso não esteja
disponível, um stent CYPHER
®
com eluição de sirolimus; procedimentos de emergência com
BVS Absorb não foram permitidos. A pós-dilatação foi realizada ao critério do cirurgião, mas
utilizando apenas balões dimensionados para se inserirem nos limites da plataforma.
Regime antiplaquetário:
Os sujeitos que não estavam a receber medicação antiplaquetária
crónica tiveram de receber uma dose de ataque de bissulfato de clopidogrel ≥ 300 mg e
aspirina ≥ 300 mg 6 a 72 horas antes do procedimento de preparação do desenvolvimento,
mas não mais de 1 hora após o procedimento. Todos os doentes tiveram de receber
terapêutica anti-coagulante e outras terapêuticas durante a implantação da plataforma,
consoante o padrão de cuidados do centro clínico. Todos os doentes deveriam manter os
75 mg de bissulfato de clopidogrel diariamente durante um período mínimo de 6 meses,
e ≥ 75 mg de aspirina diariamente durante o período de duração do ensaio clínico (5 anos).
Os doentes que desenvolveram sensibilidade ao bissulfato de clopidogrel mudaram para
hidrocloreto de ticlopidina a uma dose regulada pela prática normalizada do hospital.
8.2
Estudo de Coorte A ABSORB
8.2.1 Metodologia e Estado Actual
No total foram inscritos 30 doentes na Coorte A entre 7 de Março de 2006 e 18 de Julho de
2006 em quatro centros clínicos na Europa e na Nova Zelândia.
No estudo de Coorte A ABSORB, o BVS de Coorte A Absorb foi implantado em doentes com
uma única lesão
de novo
da artéria coronária nativa. A inscrição começou com o tamanho
3,0 x 12 mm. O tamanho de 3,0 x 18 mm ficou disponível posteriormente durante a fase de
inscrição, tendo sido utilizado em apenas dois doentes.
Estão actualmente disponíveis dados de seguimento clínico ao longo de 30 dias, 180 dias,
270 dias, 1 ano, 18 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos, e dados angiográficos, de
IVUS, IVUS-VH, palpografia, OCT após 180 dias e 2 anos. Estão igualmente disponíveis
dados de MSCT após 18 meses e dados de testes da função vasomotora coronária após
2 anos. Não serão realizadas observações clínicas adicionais para a Coorte A ABSORB, uma
vez que o seguimento de 5 anos correspondeu ao ponto da última consulta.
8.2.2 Resultados Clínicos após 5 Anos
Após 5 anos, a taxa de MACE resultante de isquemia (definido como o desfecho composto
de morte cardíaca, EM ou ID-TLR) era de 3,4% (
Tabela 4
). Ocorreu apenas um EM sem
ondas Q (pico de troponina de 2,21 μg/L) relacionado com o tratamento de uma estenose
sem limitação de fluxo (estenose do diâmetro por QCA de 42 %) de um BVS Absorb
implantado 46 dias antes num doente que teve um episódio de angina em repouso sem
indício electrocardiográfico de isquemia. Por motivos de segurança, a plataforma polimérica
foi coberta por um stent metálico com eluição de fármaco. Não foi registado mais nenhum
MACE entre 6 meses e 5 anos. Não ocorreram casos de trombose de plataforma de acordo
com o protocolo ou as definições do Academic Research Consortium (Consórcio de
Investigação Académica – ARC).
Tabela 4: Resultados Clínicos após 5 anos
Taxas hierárquicas 6 Meses
(N = 30)
12 Meses
(N = 29)
†
2 Anos
(N = 29)
†
3 Anos
(N = 29)
†
4 Anos
(N = 29)
†
5 Anos
(N = 29)
†
Morte cardíaca, %
0
0
0
0
0
0
EM, % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
EM com
ondas Q
0
0
0
0
0
0
EM sem
ondas Q
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
TLR resultante de
isquemia, %
0
0
0
0
0
0
por ICP
0
0
0
0
0
0
por CABG
0
0
0
0
0
0
MACE resultante
de isquemia,
(morte cardíaca,
EM ou TLR
resultante de
isquemia), % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Trombose da
plataforma, %
0
0
0
0
0
0
Notas:
• O denominador exclui sujeitos sem dados de seguimento e que não tenham apresentado
nenhum dos seguintes efeitos: morte, EM, revascularização (TLR, TVR, NTVR).
†
Um sujeito retirou-se oficialmente do estudo após 6 meses.
* Este sujeito foi também submetido a TLR, não qualificada como ID-TLR (DS = 42%),
seguido de troponina pós-procedimento qualificada como EM não Q, tendo falecido de
doença de Hodgkin 888 dias após o procedimento.
8.2.3 Resultados Angiográficos, de Ultra-Som Intravascular (IVUS) ou Tomografia
de Coerência Óptica (OCT) após 180 Dias e 2 Anos
Os resultados de QCA foram recolhidos de dados da linha de base, pós-procedimento, a
180 dias e 2 anos. Os dados a 180 dias demonstraram uma perda tardia aceitável dentro
da plataforma de 0,43 ± 0,37 mm, possivelmente devido a remodelação bioactiva ou recuo
mecânico tardio. De 180 dias a 2 anos, a alteração da perda tardia dentro da plataforma foi
muito baixa (0,48 ± 0,28 mm).
A análise de ultra-som intravascular (IVUS) numa escala de cinzentos a 180 dias mostrou
uma redução significativa da área luminal média (6,04 ± 1,12 mm
2
após o procedimento vs.
5,19 ± 1,33 mm
2
após 180 dias, p < 0,001). A área do vaso manteve-se constante entre
a linha de base e o seguimento a 180 dias (13,49 ± 3,74 mm
2
vs. 13.79 ± 3.84 mm
2
),
demonstrando a ausência de remodelação expansiva ou constritiva significativas. A 2 anos,
a observação principal proporcionada por IVUS numa escala de cinzentos foi o aumento
da área luminal mínima e da área/volume luminal médios, juntamente com uma redução
significativa da área/volume de placa entre 6 meses e 2 anos.
O grupo de OCT a 180 dias (N = 13) proporcionou um total de 671 hastes aparentes para
avaliação visual, revelando-se que 93% das hastes avaliadas apresentavam uma aposição
correcta à parede do vaso, e 99% das hastes estavam cobertas por tecido. O grupo de
OCT de série (N = 7) tinha dados de série após o procedimento, a 180 dias e a 2 anos
(população ITT, com intenção de tratamento). O número de hastes aparentes diminuiu de
403 na linha de base para 368 a 180 dias e para 264 no seguimento após 2 anos (uma
redução de 34,5% ao longo de dois anos), todas bem cobertas e apostas à parede do
vaso. A análise pré-clínica, que compara directamente a OCT anterior à explantação com
a histologia após a explantação, indica que não existe correlação entre a presença ou
ausência de características visíveis sob OCT (hastes aparentes) e a presença ou ausência
de polímero polilactido no vaso. Consequentemente, as características visíveis sob OCT
(hastes aparentes) não são sempre indicadoras da falta de reabsorção, mas a ausência
das hastes aparentes sob OCT confirma a reabsorção. A forma do lúmen era regular, com
bordas lisas e bem delineadas em todos os casos, e não foi observado nenhum tecido
intraluminal. Significativamente, as áreas luminais mínima e média diminuíram de forma
significativa no período após o procedimento e 180 dias, mas aumentaram numericamente
entre 180 dias e 2 anos.
8.2.4 Resultados Relativos à Função Vasomotora após 2 Anos
A função vasomotora proximal, dentro e distal aos segmentos tratados (com plataforma
colocada) a 2 anos, foi avaliada com o maleato de metilergonovina vasoconstritor
independente do endotélio (Methergine, Novartis, Basileia, Suíça) ou o agente vasoactivo
dependente do endotélio acetilcolina (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tóquio, Japão), consoante a
prática local.
No grupo de Methergine (N = 7) foi observada vasoconstrição significativa nos segmentos
proximais e com plataforma (
Figura 1
). No grupo de acetilcolina (N = 9), apesar de a
alteração geral da dimensão dos vasos não ter sido estatisticamente significativa, foi
observada vasodilatação em cinco doentes. Os nitratos induziram uma vasodilatação
significativa nos segmentos com plataforma e distais, relativamente à linha de base (pré-
acetilcolina) num espaço de 2 anos. Estes resultados sugerem o potencial restauro da
função vasomotora nos segmentos tratados quando o Sistema Vascular Bioreabsorvível do
Estudo de Coorte A Absorb foi reabsorvido. Serão recolhidos dados adicionais, referentes às
reacções vasculares, nos ensaios clínicos que estão a decorrer.
Realizaram-se comparações emparelhadas entre os diferentes pontos no tempo, por um
teste de Wilcoxon (Wilcoxon signed rank) relativo a variáveis contínuas.
Figura 1: Resultados de testes de acetilcolina e Methergine em segmentos proximais,
com plataforma e distais
8.2.5 Discussão
Neste estudo aberto, prospectivo, de grupo único, o BVS Absorb demonstrou um êxito
e uma segurança acentuados nos primeiros 30 dias após a implantação: Um êxito de
100% relativamente ao procedimento; um êxito de 94% relativamente ao dispositivo; e a
revascularização bem-sucedida da lesão-alvo, evidente a partir das análises angiográficas
e de IVUS após a implantação. A excelente segurança clínica persiste ao longo de 5 anos,
sem qualquer registo de mortes cardíacas, ID-TLR ou trombose de plataforma, e apenas
um enfarte do miocárdio sem ondas Q em 5 anos. Apesar da interrupção dos fármacos
derivados das tienopiridinas, não ocorreu qualquer trombose de plataforma e não foi
observada qualquer reestenose adicional clínica de lesões-alvo resultante de isquemia ao
longo de 5 anos.
A utilização de várias modalidades de imagiologia produziu diversos resultados importantes.
A 180 dias, foi observada uma perda tardia aceitável dentro da plataforma de 0,43 mm; esta
era mais alta do que a anteriormente observada no XIENCE V a 6 meses (SPIRIT FIRST) e
possivelmente devido a remodelação bioactiva ou recuo mecânico tardio. Os resultados
de IVUS mostraram baixa hiperplasia da neo-íntima intra-plataforma: obstrução de volume
dentro da plataforma de 5,32%, volume da neo-íntima dentro da plataforma de 4,09 mm
3
.
Isto confirmou um efeito positivo dos fármacos na inibição da reestenose.
A 2 anos, os resultados angiográficos mostraram uma perda tardia aceitável de 2 anos
dentro da plataforma de 0,48 mm, com alterações mínimas entre 6 meses (0,43 mm)
e 2 anos. Em contraste, quer os dados de IVUS, quer os dados de OCT mostraram um
aumento luminal tardio entre 6 meses e 2 anos. Os resultados contrastantes relativamente
às alterações dimensionais tardias do lúmen entre a angiografia e a imagiologia
intracoronária aguardam confirmação em estudos clínicos futuros.
EL2103340 (4/24/15)
Page 34 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
