Estrategia terapéutica:
era obligatorio predilatar la lesión a tratar. No se permitía la
superposición programada del BVS Absorb. Todos los rescates tenían que realizarse con
un stent XIENCE V superpuesto de la longitud adecuada y, si no había uno disponible, con
un stent CYPHER
®
liberador de sirolimus; no se permitía el rescate con el BVS Absorb.
La posdilatación se dejaba a criterio del cirujano, pero usando únicamente balones de un
tamaño que se encontrase dentro de los límites del armazón.
Tratamiento con antiagregantes plaquetarios:
los sujetos que no estuviesen recibiendo
medicación antiplaquetaria crónica tuvieron que recibir una dosis de carga de ≥ 300 mg de
bisulfato de clopidogrel y ≥ 300 mg de ácido acetilsalicílico entre 6 y 72 horas antes de la
intervención inicial si hubiera sido posible, o a lo sumo 1 hora después de la intervención.
Todos los pacientes debían recibir tratamiento anticoagulante y otro tratamiento durante la
implantación del armazón de acuerdo con las normas asistenciales del centro sanitario.
Todos los pacientes siguieron un tratamiento de 75 mg de bisulfato de clopidogrel al día
durante 6 meses como mínimo y ≥ 75 mg de ácido acetilsalicílico al día durante todo el
ensayo clínico (5 años). En los casos en los que se desarrollara sensibilidad al bisulfato de
clopidogrel se debía pasar a los pacientes a un tratamiento con clorhidrato de ticlopidina a la
dosis habitualmente utilizada en el hospital.
8.2
Cohorte A de ABSORB
8.2.1
Metodología y situación actual
Entre el 7 de marzo y el 18 de julio de 2006 se incluyeron en la cohorte A 30 pacientes en
total en cuatro centros sanitarios de Europa y Nueva Zelanda.
En el ensayo de la cohorte A de ABSORB se implantó el BVS Absorb de la cohorte A
a pacientes con una única lesión
de novo
en una arteria coronaria nativa. La inclusión
comenzó con el tamaño de 3,0 x 12 mm. Se dispuso del tamaño de 3,0 x 18 mm más tarde
durante la inclusión y solo se utilizó en dos pacientes.
Se dispone de los datos del seguimiento clínico a los 30 días, 180 días, 270 días, 1 año,
18 meses, 2 años, 3 años, 4 años y 5 años, así como de los datos de la angiografía, la
ecografía intravascular (EIV), la ecografía intravascular con histología virtual (EIV-HV),
la palpografía y la tomografía de coherencia óptica (TCO) a los 180 días y a los 2 años.
También están disponibles los datos de la tomografía computerizada multicorte (TCMC)
a los 18 meses y los datos de las pruebas vasomotoras coronarias a los 2 años. No se
realizará ninguna otra observación clínica en la cohorte A de ABSORB, ya que el seguimiento
a 5 años fue la última visita.
8.2.2
Resultados clínicos a los 5 años
Al cabo de 5 años, la tasa de AACI inducidos por isquemia (definidos como el criterio
combinado de valoración de muerte de origen cardíaco, IM o RLT inducida por isquemia)
fue del 3,4 % (
tabla 4
). Solamente se produjo un IM sin onda Q (pico de troponina de
2,21 μg/l) relacionado con el tratamiento de una estenosis sin limitación del flujo (diámetro
de la estenosis del 42 % en la angiografía coronaria cuantitativa [ACC]) de un BVS Absorb
implantado 46 días antes en un paciente que había sufrido un episodio de angina en reposo
sin signos electrográficos de isquemia. Por razones de seguridad, el armazón de polímero se
cubrió con un stent metálico liberador de fármaco. No se registró ningún AACI nuevo entre
los 6 meses y los 5 años. No se produjeron casos de trombosis del armazón de acuerdo
con las definiciones del protocolo o del Academic Research Consortium (ARC).
Tabla 4: Resultados clínicos a los 5 años
Tasas
jerarquizadas
6 meses
(N = 30)
12 meses
(N = 29)
†
2 años
(N = 29)
†
3 años
(N = 29)
†
4 años
(N = 29)
†
5 años
(N = 29)
†
Muerte de origen
cardíaco, %
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
IM con
onda Q
0
0
0
0
0
0
IM sin onda Q 3,3 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
RLT inducida por
isquemia, %
0
0
0
0
0
0
Mediante ICP
0
0
0
0
0
0
Mediante
IDAC
0
0
0
0
0
0
AACI inducidos
por isquemia
(muerte de
origen cardíaco,
IM o RLT
inducida por
isquemia), % (n)
3,3 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)* 3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Trombosis del
armazón, %
0
0
0
0
0
0
Notas:
• El denominador excluye a los participantes sin datos de seguimiento y que no
experimentaron ninguno de los siguientes acontecimientos: muerte, IM, cualquier
revascularización (RLT, RVT, RVNT).
†
Un participante se retiró oficialmente del estudio después de 6 meses.
* Este participante también sufrió una RLT, no clasificable como una RLT-II (estenosis
del diámetro = 42 %) seguida de una elevación de troponina tras la intervención
diagnosticada como un IM sin onda Q, y falleció por la enfermedad de Hodgkin que
padecía 888 días tras la intervención.
8.2.3 Resultados de la angiografía, la EIV y la TCO a los 180 días y a los 2 años
Los resultados de la ACC se obtuvieron al inicio, tras la intervención, a los 180 días y a
los 2 años. Los datos a los 180 días pusieron de manifiesto una pérdida tardía dentro del
armazón aceptable de 0,43 ± 0,37 mm, posiblemente debida a una remodelación bioactiva
o a un retroceso elástico mecánico tardío. Entre los 180 días y los 2 años, la pérdida tardía
dentro del armazón se modificó muy poco (0,48 ± 0,28 mm).
La ecografía intravascular (EIV) en escala de grises a los 180 días mostró una reducción
significativa del área luminal media (6,04 ± 1,12 mm
2
tras la intervención frente a
5,19 ± 1,33 mm
2
a los 180 días, p < 0,001). El área vascular permaneció constante
entre el momento inicial y el seguimiento a los 180 días (13,49 ± 3,74 mm
2
frente a
13,79 ± 3,84 mm
2
), demostrando que no se produce una remodelación expansiva o
constrictiva significativa. Al cabo de 2 años, la principal observación revelada por la EIV
en escala de grises fue un aumento del área luminal mínima y del valor medio del cociente
área/volumen luminal, junto con una disminución significativa del área/volumen de la placa
entre los 6 meses y los 2 años.
El grupo de TCO a los 180 días (N = 13) proporcionó un total de 671 struts aparentes
para la evaluación visual, poniendo de manifiesto que un 93 % de los struts evaluados
estaban bien adosados a la pared del vaso y un 99 % estaban recubiertos de tejido. El
grupo de TCO secuencial (N = 7) incluía datos secuenciales tras la intervención, a los
180 días y a los 2 años (población de análisis por intención de tratar). El número de struts
aparentes disminuyó de 403 en el momento inicial a 368 a los 180 días y 264 a los 2 años
de seguimiento (34,5 % de reducción a lo largo de dos años), todos bien cubiertos y
adosados a la pared del vaso. El análisis preclínico que compara directamente la TCO antes
de la explantación y la histología posterior a ella indica que no hay una correlación entre la
presencia o ausencia de características visibles en la TCO (struts aparentes) y la presencia
o ausencia de polímero de polilactida en el vaso. Por consiguiente, las características
visibles en la TCO (struts aparentes) no siempre indican una falta de reabsorción, pero la
ausencia de struts aparentes en la TCO confirma la reabsorción. La luz presentaba una
forma regular con bordes lisos y bien definidos en todos los casos, sin que se observase
tejido intraluminal. Es importante señalar que el área luminal mínima y media disminuyó de
forma significativa entre el momento posterior a la intervención y los 180 días, pero aumentó
numéricamente entre los 180 días y los 2 años.
8.2.4 Resultados de la función vasomotora a los 2 años
Para evaluar la función vasomotora en situación proximal, en el interior y en situación distal a
los segmentos tratados (con el armazón) al cabo de 2 años, y dependiendo de las prácticas
locales, se utilizó maleato de metilergonovina (Methergine, Novartis, Basilea, Suiza), un
vasoconstrictor independiente del endotelio, o acetilcolina (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio,
Japón), un agente vasoactivo dependiente del endotelio.
En el grupo de Methergine (N = 7) se observó una vasoconstricción significativa en
el segmento proximal y en el segmento con el armazón (
figura 1
). En el grupo de la
acetilcolina (N = 9), aunque el cambio global del tamaño de vaso no fue estadísticamente
significativo, se observó vasodilatación en cinco pacientes. Los nitratos produjeron una
vasodilatación significativa de los segmentos con el armazón y distal con respecto a
la situación inicial (preacetilcolina) a los 2 años. Estos resultados sugieren una posible
recuperación de la función vasomotora de los segmentos tratados tras la reabsorción
del BVS Absorb de la cohorte A. En los ensayos clínicos en curso se obtendrán datos
adicionales sobre las respuestas vasculares.
Para realizar comparaciones emparejadas entre distintos momentos se utilizó la prueba de
Wilcoxon para datos emparejados para variables continuas.
Figura 1: Resultados de los ensayos de acetilcolina y Methergine en los segmentos
proximal, con armazón y distal
8.2.5 Discusión
En este estudio prospectivo abierto de un solo grupo, el BVS Absorb demostró una elevada
tasa de éxito inmediato y seguridad en los 30 días siguientes a la implantación: 100 % de
éxito de la intervención, 94 % de éxito del dispositivo y una revascularización satisfactoria de
la lesión a tratar según los análisis de la angiografía y la EIV tras la intervención. El excelente
grado de seguridad clínica se mantuvo a lo largo de 5 años sin que se produjeran casos de
muerte de origen cardíaco, RLT-II o trombosis del armazón, y solamente un IM sin onda Q a
los 5 años. A pesar de haberse suspendido el tratamiento con tienopiridinas, no se produjo
ninguna trombosis del armazón, y tampoco se observó ninguna otra reestenosis de la lesión
a tratar inducida por isquemia al cabo de 5 años.
El uso de múltiples modalidades de adquisición de imágenes propició varios hallazgos
importantes. A los 180 días, la angiografía puso de manifiesto una pérdida tardía dentro del
armazón aceptable de 0,43 mm, un valor superior al observado previamente con XIENCE V
a los 6 meses (SPIRIT FIRST) y posiblemente debido a una remodelación bioactiva o a un
retroceso elástico mecánico tardío. Los resultados de la EIV mostraban un bajo grado de
hiperplasia neointimal dentro del armazón: 5,32 % de obstrucción del volumen dentro del
armazón; 4,09 mm
3
de volumen neointimal dentro del armazón. Estos resultados confirman
que el fármaco tiene un efecto positivo de inhibición de la reestenosis.
A los 2 años, la angiografía mostraba una pérdida tardía aceptable en 2 años dentro del
armazón de 0,48 mm, con cambios mínimos desde los 6 meses (0,43 mm) a los 2 años.
En contraposición, los datos de la EIV y la TCO pusieron de manifiesto un aumento tardío de
la luz entre los 6 meses y los 2 años. Estos resultados contrapuestos entre la angiografía y
las técnicas de imagen intracoronaria en relación con los cambios tardíos del tamaño de la
luz, aún deben confirmarse en futuros estudios clínicos.
A los 2 años, la reducción del peso y la masa molecular era de tal magnitud que se perdió
la ecogenicidad y la ecografía intravascular ya no podía reconocer los struts, quedando
muy pocas características visibles en la EIV. Algunos pacientes presentaban características
visibles en la TCO relacionadas con la curación del vaso. En estos casos, la TCO mostraba
una pared vascular ópticamente homogénea que, junto con el posible restablecimiento del
movimiento vascular, sugiere que la arteria se había curado.
8.3
Cohorte B de ABSORB
8.3.1 Metodología y situación actual
A partir del sólido perfil de seguridad del sistema BVS Absorb observado en la cohorte A,
el 19 de marzo de 2009 se puso en marcha la cohorte B del ensayo ABSORB para evaluar
el sistema BVS Absorb en un registro multicéntrico, prospectivo y abierto. Se incluyeron
sujetos con un máximo de dos lesiones
de novo
en una arteria coronaria nativa en vasos
epicárdicos diferentes, con un diámetro vascular nominal según estimación visual de
3,0 mm y una longitud de las lesiones ≤ 14 mm, y se implantó un único BVS Absorb
de 3,0 x 18 mm en cada lesión tratada. En este estudio participaron doce centros sanitarios
de Europa, Australia y Nueva Zelanda.
La inclusión de pacientes en la cohorte B concluyó el 6 de noviembre de 2009, con
101 pacientes (45 pacientes en el grupo 1 con seguimiento mediante diagnóstico por
imagen a los 180 días y a los 2 años y 56 pacientes en el grupo 2 con seguimiento
mediante diagnóstico por imagen al cabo de 1 y 3 años). Actualmente hay datos clínicos
disponibles del momento posterior a la intervención, a los 6 y 9 meses y al cabo de 1,
2 y 3 años. También están disponibles los resultados angiográficos y ecográficos (EIV)
a los 2 años de los pacientes del grupo 1, y datos similares al cabo de 1 y 3 años de
los pacientes del grupo 2. El seguimiento todavía está en curso. Está previsto que el
seguimiento de los pacientes dure 5 años.
8.3.2 Resultados clínicos de la cohorte B completa
La tabla 5
muestra los resultados clínicos a lo largo de 4 años de todos los sujetos del
ensayo de la cohorte B de ABSORB (101 sujetos).
Tabla 5: Resultados clínicos jerárquicos de la cohorte B (población IDT)
30 días 6 meses 9 meses 1 año
2 años
3 años
4 años
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Muerte
de origen
cardíaco, %
0
0
0
0
0
0
0
IM, % (n)
2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
IM con
onda Q
0
0
0
0
0
0
0
IM sin
onda Q
2,0 (2) 3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
RLT inducida
por isquemia,
% (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
Mediante
ICP
0
2,0 (2)
2,0 (2) 4,0 (4)
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
Mediante
IDAC
0
0
0
0
0
0
0
AACI inducidos
por isquemia
(muerte
de origen
cardíaco, IM o
RLT inducida
por isquemia),
% (n)
2,0 (2) 5,0 (5)
5,0 (5) 6,9 (7)
9,0 (9) 10,0 (10) 10,1 (10)
Trombosis del
armazón (%)
0
0
0
0
0
0
0
Los datos son % (número de pacientes); AACI = (muerte cardíaca, IM o RLT inducida por
isquemia)
* Un participante se perdió para el seguimiento tras la visita a los 2 años.
** Un paciente se finalizó antes de tiempo sin haber tenido ningún acontecimiento de seguridad
y, por lo tanto, fue eliminado del numerador y el denominador en la columna 4 años.
En la cohorte B completa (101 pacientes) hubo tres IM sin onda Q, dos de ellos durante
la hospitalización y uno a los 43 días tras la intervención. Se han comunicado siete RLT-II
mediante ICP en 4 años. La tasa global de AACI a los 4 años fue del 10,1 %, y no se han
producido casos de muerte cardíaca o trombosis del armazón de acuerdo a las definiciones
del protocolo o del ARC.
Los resultados de la cohorte B completa (101 pacientes) a los 4 años son numéricamente
superiores a los de la cohorte A (30 pacientes) a los 4 años. Los resultados clínicos a los
48 meses ponen de manifiesto una tasa de AACI del 3,4 % en la cohorte A y del 10,1 % en
la cohorte B completa de ABSORB. Además, tampoco se registraron casos de muerte de
origen cardíaco o trombosis del armazón en ninguno de los grupos. Los resultados clínicos
de la cohorte B continúan respaldando el rendimiento y la seguridad establecidos en la
investigación de la cohorte A.
8.3.3 Resultados de la angiografía, la EIV y la TCO a los 180 días y al cabo de 1,
2 y 3 años
Los resultados angiográficos a los 180 días del grupo 1 de la cohorte B (cohorte B1)
demostraron una pérdida tardía de 0,19 mm (N = 42), un dato que es comparable a la
pérdida tardía de 0,10 mm (N = 23) del sistema de stent coronario liberador de everolimus
XIENCE V (XIENCE V EECSS) de 3,0 x 18 mm que se observó en el primer ensayo clínico en
seres humanos SPIRIT FIRST, y que muestra una mejoría favorable respecto de la pérdida
tardía de 0,43 mm (N = 26) de la cohorte A.
A los 180 días, los resultados de la EIV de la cohorte B1 mostraban una hiperplasia
neointimal dentro del armazón limitada, con un volumen de obstrucción (VO) del 1,2 %
(N = 40) y un área de hiperplasia neointimal de 0,08 mm
2
(N = 40). Estos resultados se
comparan favorablemente con los del stent XIENCE V EECSS de SPIRIT FIRST (VO del 8,0 %
[N = 21] y área de hiperplasia neointimal de 0,56 mm
2
[N = 21]) y con los de la cohorte A
(VO del 5,3 % [N = 25] y área de hiperplasia neointimal de 0,29 mm
2
[N = 25]). Al igual
que en la cohorte A, los resultados de la EIV a los 6 meses mostraban una reducción
significativa del área luminal media (6,60 ± 1,22 mm
2
[N = 37] tras la intervención frente
a 6,37 ± 1,12 mm
2
[N = 37] a los 180 días, p = 0,0048). El área vascular permaneció
comparable entre el momento inicial y el seguimiento a los 180 días (14,22 ± 3,75 mm
2
[N = 37] frente a 14,49 ± 3,67 mm
2
[N = 37]), demostrando que no se produce una
remodelación expansiva o constrictiva significativa.
Los resultados angiográficos al cabo de 1 año del grupo 2 de la cohorte B (cohorte B2)
demostraron una pérdida tardía de 0,27 mm (N = 56), un dato que se compara
positivamente con la pérdida tardía de 0,23 mm (N = 22) del stent XIENCE V de
3,0 x 18 mm que se observó en el ensayo SPIRIT FIRST. Al cabo de 1 año, los resultados de
la EIV de la cohorte B2 (N = 54) mostraban una hiperplasia neointimal dentro del armazón
limitada; el porcentaje del área de obstrucción dentro del armazón y el área de hiperplasia
neointimal eran mínimos (1,43 % y 0,09 mm
2
, respectivamente). Con el tiempo se produjo un
aumento estadísticamente significativo, pero sin trascendencia clínica, del área de placa total
con un aumento concomitante del área vascular. Además, el área luminal media se mantuvo
constante desde el momento posterior a la intervención (6,31 ± 0,95 mm
2
) hasta 1 año
después (6,33 ± 1,17 mm
2
). La TCO no puso de manifiesto ningún cambio significativo
en cuanto al área media y mínima del armazón entre el momento posterior a la intervención
y 1 año después (N = 21). Hubo una reducción del área luminal mínima y el área luminal
media se redujo significativamente como resultado del aumento del área neointimal media
(1,34 ± 0,67 mm
2
), pero no fue clínicamente significativo. La estenosis del área luminal
aumentó de forma estadísticamente significativa, pero no clínicamente significativa, del
20,2 % en el momento posterior a la intervención al 26,9 % al cabo de 1 año. Estos datos
confirman aún más que no se produjo una reducción del área del armazón.
EL2103340 (4/24/15)
Page 23 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
