Il tasso MACE è aumentato al 3,0% a 6 mesi, attribuito principalmente ai 15 IM gerarchici e a
1 morte cardiaca. Il tasso di TVF a 6 mesi è stato del 3,4% (18 soggetti su 537 partecipanti:
1 morte cardiaca, 15 IM e 2 TVR causate da ID non di TL gerarchicamente). Il decesso
di un paziente avvenuto il 108 giorno è stato ritenuto dovuto a morte cardiaca secondo la
definizione ARC (0,2% a 194 giorni, 1 soggetto su 537 partecipanti). In questo paziente,
nessun Absorb BVS è stato impiantato nella lesione target, perché si sono incontrate
difficoltà nell’attraversamento della lesione con l’Absorb BVS. È stato invece impiantato uno
stent metallico a eluizione di everolimus. Nello stesso periodo, il tasso di TLR causata
da ischemia è stato dello 0,6% (3 soggetti su 537 partecipanti) a causa del verificarsi di
due eventi di TLR causata da ischemia con PCI e un evento di TLR causata da ischemia
con CABG. Il tasso di TVR causata da ID non di TL è stato dello 0,6% (3 soggetti su
537 partecipanti) a causa del verificarsi di due eventi di TVR causata da ID non di TL con
CABG e di un evento di TVR causata da ID non di TL con PCI.
A 1 anno, il tasso di MACE è stato del 4,2% [19 soggetti su 450 partecipanti: 1 morte
cardiaca, 13 IM (secondo protocollo) e 5 TLR causate da ischemia gerarchicamente]. Il tasso
di TVF è stato del 4,7% [21 soggetti su 450 partecipanti: 1 morte cardiaca, 13 IM (secondo
protocollo), 5 TLR causate da ischemia e 2 TVR causate da ID non di TL gerarchicamente].
Il tasso complessivo non gerarchico di IM (secondo protocollo) a 393 giorni è stato del 2,9%
(13 soggetti su 450 partecipanti: 9 IM non Q e 4 IM con onda Q).
8.4.3 Riepilogo dei risultati clinici a 2 anni (cut-off dei dati interim)
Nel sottogruppo dei primi 250 pazienti che hanno raggiunto un follow-up di 2 anni
(758 giorni) (dati di cut-off del 19 luglio 2013), si è verificato un caso di morte cardiaca
e il tasso MACE a 758 giorni era basso (7,3%). Anche i tassi TLF e TVF erano bassi
rispettivamente al 6,9% e 8,1%. Inoltre, l’ARC ha stabilito che il tasso di trombosi dello
scaffold de probabile in 758 giorni per questa popolazione era dello 0,8%.
Tabella 7: Calcoli sui pazienti ABSORB EXTEND degli effetti indesiderati causati da
ischemia per 758 giorni (popolazione di 250 soggetti registrati)
Eventi
30 giorni,
N = 250
(30 ± 7 giorni)
6 mesi,
N = 250
(180 ± 14 giorni)
1 anno,
N = 250
(365 ± 28 giorni)
2 anni,
N = 250
(730 ± 28 giorni)
Gerarchico,
Secondo
protocollo
MACE
2,0% (5/250)
2,8% (7/250)
4,4% (11/250)
7,3% (18/248)
TVF
2,0% (5/250)
3,2% (8/250)
4,8% (12/250)
8,1% (20/248)
TLF
2,0% (5/250)
2,8% (7/250)
4,4% (11/250)
6,9% (17/248)
Conteggi non
gerarchici
IM
(secondo
protocollo)
2,0% (5/250)
2,4% (6/250)
2,8% (7/250)
4,0% (10/248)
Morte
cardiaca
0,0% (0/250)
0,4% (1/250)
0,4% (1/250)
0,4% (1/248)
TLR
causata da
ischemia
0,4% (1/250)
0,4% (1/250)
2,0% (5/250)
4,0% (10/248)
TVR
causata da
ischemia
non di TL
0,0% (0/250)
0,4% (1/250)
0,8% (2/250)
2,0% (5/248)
Trombosi dello
scaffold
(ARC def/
prob)
0,4% (1/250)
0,4% (1/249)
0,8% (2/249)
0,8% (2/246)
1. I dati sono % (numero di soggetti con evento/numero di soggetti)
2. TLR=rivascolarizzazione della lesione target, TV=vaso target
3. MACE=eventi cardiaci avversi gravi (endpoint composito di morte cardiaca, IM, TLR
causata da ischemia)
4. TLF=fallimento della lesione target (endpoint composito di morte cardiaca, TVMI,
TVR causata da ischemia)
5. TVF=fallimento del vaso target (endpoint composito di morte cardiaca, IM, TLR
causata da ischemia, TVR causata da ischemia non di TLR)
Conclusione:
I risultati provvisori ricavati da ABSORB EXTEND dimostrano ulteriormente
la sicurezza e le prestazioni di Absorb BVS in 12 e 24 mesi su una popolazione di pazienti
più ampia, dove possono essere trattate lesioni più lunghe. I pazienti saranno seguiti per un
massimo di 3 anni.
8.5
Analisi aggiustata per il propensity score del sistema Absorb BVS e XIENCE V
Fondamento e metodo:
Abbott Vascular utilizza il suo vasto corpus di dati clinici storici
sugli stent XIENCE V come gruppo di controllo per il confronto con i dati clinici su
Absorb BVS attualmente disponibili impiegando il metodo del propensity score. L’analisi
con propensity score è un metodo statistico valido ben accettato e comunemente utilizzato
nelle sperimentazioni cliniche e nelle comunità scientifiche e statistiche per il confronto di
dati ricavati da studi non randomizzati. Questo approccio consente di regolare lo squilibrio
iniziale tra i gruppi di studio e di controllo, crea una migliore corrispondenza tra entrambi
i gruppi e di conseguenza riduce la distorsione reale e potenziale nell’analisi comparativa.
Dopo l’aggiustamento del propensity score, le caratteristiche basali tra i due gruppi sono
più equilibrate e quindi i confronti dei risultati clinici diventano più affidabili. I risultati chiave
per un’analisi di propensione a 6 mesi e a 1 anno confrontando i dati Absorb BVS rispetto
a XIENCE V sono presentati utilizzando l’inverso del propensity score ponderato (IPSW)
1
2
.
L’analisi della propensione in tempi successivi sarà condotta quando saranno disponibili dati
aggiuntivi provenienti da sperimentazioni in corso. I risultati di questo confronto vengono
confermati attraverso sperimentazioni cliniche in corso.
8.5.1 Analisi di propensione a 6 mesi
Questa analisi di 6 mesi è condotta su trentotto pazienti del Gruppo 1 della Coorte B ABSORB
e 73 pazienti di XIENCE V trattati con stent da 3,0 x 18 mm di SPIRIT FIRST e SPIRIT II con
dati di angiografia coronarica quantitativa (QCA) a 6 mesi. I relativi tassi MACE non aggiustati
a 6 mesi sono rispettivamente di 2,63% (1 soggetto su 38 partecipanti) e 4,11% (3 soggetti
su 73 partecipanti).
Risultati:
L’aggiustamento del propensity score ha portato a dimensioni aggiustate del
campione di 34 (Absorb BVS) e 66 (XIENCE V) dai rispettivi 38 e 73 nei bracci non
aggiustati. I dati aggiustati risultavano maggiormente bilanciati nei dati demografici dei
2
Rosenbaum PR. Model-based direct adjustment. J Am Stat Assoc. 1987;82:387–394.
pazienti al basale e nelle caratteristiche angiografiche tra i due bracci. A 6 mesi, i rispettivi
risultati clinici e angiografici erano paragonabili. I tassi MACE aggiustati a 6 mesi erano
rispettivamente di 2,01% (0,7 soggetti su 34 partecipanti) e 5,27% (3,5 soggetti su
66 partecipanti) per i bracci Absorb BVS e XIENCE V (
Tabella 8
) con un MACE inferiore
osservato con l’Absorb BVS, un andamento coerente con i risultati provenienti dai gruppi
non aggiustati.
Tabella 8: MACE a 6 mesi dai dati aggiustati con IPSW
Risultati clinici a
6 mesi
Sistema Absorb BVS
(N = 34)
XIENCE V
(N = 66)
Valore p
MACE
[IC 95%]
2,01% (0,7)
[0,00%, 6,73%]
5,27% (3,5)
[0,00%, 10,66%]
0,44
La perdita tardiva all’interno del dispositivo a 6 mesi nei bracci aggiustati con IPSW era
di 0,14 ± 0,18 mm per il sistema Absorb BVS rispetto a 0,12 ± 0,26 mm per il sistema
XIENCE V EECSS, indicante una differenza non significativa nei risultati tra il sistema Absorb
BVS e quello XIENCE V EECSS (p = 0,68). Parimenti, le differenze nella % del diametro
della stenosi all’interno del dispositivo, la perdita tardiva all’interno del segmento e la %
del diametro della stenosi all’interno del segmento, non risultavano significative tra i due
dispositivi in questa analisi aggiustata con il propensity score (
Tabella 9
).
Tabella 9: Risultati angiografici a 6 mesi dai dati aggiustati con IPSW
Risultati QCA a 6 mesi
Sistema Absorb BVS
(N = 34)
XIENCE V
(N = 66)
Valore p
% del diametro della stenosi
all'interno del dispositivo
17,59 ± 8,61
15,27 ± 9,50
0,24
% del diametro della stenosi
all'interno del segmento
23,87 ± 9,48
23,83 ± 12,23
0,99
Riduzione tardiva all'interno
del dispositivo (mm)
0,14 ± 0,18
0,12 ± 0,26
0,68
Riduzione tardiva all'interno
del segmento (mm)
0,11 ± 0,29
0,08 ± 0,28
0,72
8.5.2 Analisi di propensione a 1 anno
Prima dell’aggiustamento della propensione, erano disponibili un totale di 314 pazienti
Absorb BVS raggruppati dalla Coorte B e un set di dati provvisori di ABSORB EXTEND, e
905 pazienti XIENCE V raggruppati da SPIRIT FIRST, SPIRIT II e SPIRIT III con un follow-up
di 1 anno, a prescindere dalle dimensioni del dispositivo utilizzato per il trattamento.
I relativi tassi MACE non aggiustati a 1 anno sono rispettivamente di 5,41% (17 soggetti su
314 partecipanti) e 5,64% (51 soggetti su 905 partecipanti).
Risultati:
dopo l’aggiustamento della propensione, sono rimasti 282 pazienti Absorb BVS e
583 pazienti XIENCE V per l’analisi comparativa. Un migliore equilibrio è stato raggiunto tra
le due coorti e le variazioni più sorprendenti sono state osservate nelle caratteristiche delle
lesioni, che non erano più statisticamente diverse tra le coorti Absorb BVS e XIENCE V. I tassi
di IM, TLR causata da ischemia, MACE e TLF (Fallimento della lesione target definito come
morte cardiaca, IM sul vaso target e TLR causata da ischemia) erano comparabili tra le due
coorti aggiustate a 37, 193 e 393 giorni. Un riepilogo dei risultati chiave di 1 anno è riportato
nella
Tabella 10.
Dopo l’aggiustamento, i tassi MACE sono rimasti confrontabili con un tasso
numericamente inferiore ottenuto per Absorb BVS (4,15%, 11,7 soggetti su 282 partecipanti)
rispetto a XIENCE V (5,63%, 32,8 soggetti su 583 partecipanti). I rispettivi tassi di trombosi
di scaffold/stent non erano statisticamente diversi (0,40% rispetto a 0,52%, p=0,80).
Tabella 10: Risultati clinici a 1 anno dalle coorti aggiustate con IPSW
Risultati clinici
a 1 anno
Absorb BVS
(N = 282)
XIENCE V
(N = 583)
Valore p
MACE
[IC 95%]
4,15%
[1,82%, 6,47%]
5,63%
[3,76%, 7,50%]
0,35
IM
[IC 95%]
2,64%
[0,77%, 4,51%]
2,52%
[1,25%, 3,80%]
0,92
TLR causata da ischemia
[IC 95%]
1,95%
[0,33%, 3,56%]
3,10%
[1,70%, 4,51%]
0,33
TLF
[IC 95%]
4,15%
[1,82%, 6,47%]
5,09%
[3,30%, 6,87%]
0,54
Trombosi scaffold/stent
definita/probabile
[IC 95%]
0,40%
[0,0%, 1,14%]
0,52%
[0,0%, 1,11%]
0,80
Discussione:
Il metodo aggiustato del propensity score ha raggiunto lo scopo di equilibrare
le caratteristiche basali tra i gruppi XIENCE V e Absorb BVS da diverse sperimentazioni
ABSORB e SPIRIT. I risultati aggiustati hanno mostrato che Absorb BVS è comparabile allo
stent XIENCE V in termini di riduzione tardiva all’interno dello stent a 6 mesi e per risultati
clinici a 6 mesi e 1 anno dall’impianto e hanno confermano inoltre la comparabilità tra
Absorb BVS e XIENCE V per i parametri sopra menzionati, reperiti nei dati aggiustati.
8.5.3 Analisi di propensione a 2 anni
A partire dai dati di cut-off del 19 luglio 2013, prima dell’analisi di corrispondenza
del propensity score, per 2 anni sono stati disponibili complessivamente 250 pazienti
Absorb BVS e 887 pazienti XIENCE V. In seguito alla corrispondenza, sono rimasti 178
pazienti Absorb BVS e 293 pazienti XIENCE V per l’analisi comparativa.
Risultati:
Dopo l’aggiustamento confrontato del propensity score, i tassi MACE e TLF di
2 anni sono rimasti simili tra la coorte Absorb BVS e la coorte XIENCE V (6,7% rispetto a
8,9% per MACE e 6,2% rispetto a 8,2% per TLF, rispettivamente). La coorte Absorb BVS ha
mostrato una tendenza di un tasso di morte cardiaca e TLR causata da ischemia più basso
rispetto alla coorte XIENCE V, anche se le differenze non erano significative. Il tasso TVF a
2 anni era anche numericamente inferiore nel gruppo Aborb BVS (7,3% rispetto a 12,3%,
p=0,09). I tassi aggiustati di trombosi dello scaffold/stent definita/probabile erano simili tra
Absorb BVS e XIENCE V a 2 anni (0,6%; IC 95% [0,01%, 3,09%] rispetto all’1,4%; IC 95%
[0,37%, 3,46%], p=0,65). Un riepilogo dei risultati chiave è riportato nella
Tabella 11.
Tabella 11: Risultati clinici a 2 anni dalle coorti aggiustate con IPSW
Risultati clinici
a 2 anni
Absorb BVS
(N = 178)
XIENCE V
(N = 293)
Valore p
Morte cardiaca
[IC 95%]
0,0%
[0,00%, 2,05%]
1,4%
[0,37%, 3,46%]
0,30
IM
[IC 95%]
4,5%
[1,96%, 8,66%]
4,4%
[2,38%, 7,47%]
1,00
Risultati clinici
a 2 anni
Absorb BVS
(N = 178)
XIENCE V
(N = 293)
Valore p
TLR causata da
ischemia
[IC 95%]
3,4%
[1,25%, 7,19%]
3,8%
[1,89%, 6,62%]
1,00
TLF
[IC 95%]
6,2%
[3,12%, 10,79%]
8,2%
[5,32%, 11,94%]
0,47
MACE
[IC 95%]
6,7%
[3,53%, 11,48%]
8,9%
[5,88%, 12,73%]
0,49
TVF
[IC 95%]
7,3%
[3,95%, 12,17%]
12,3%
[8,76%, 16,60%]
0,09
Trombosi scaffold/stent
definita/probabile
[IC 95%]
0,6%
[0,01%, 3,09%]
1,4%
[0,37%, 3,46%]
0,65
Nota:
i componenti (morte cardiaca, IM e TLR causata da ischemia) sono presentati
come non gerarchici
Discussione:
la comparabilità di Absorb BVS a XIENCE V è stata dimostrata con la perdita
tardiva all’interno dello scaffold/stent a 6 mesi (solo Coorte B) e risultati clinici a 6 mesi
e a 1 anno sono stati mantenuti per 2 anni dopo l’impianto. I dati collettivi confermano la
comparabilità tra Absorb BVS e XIENCE V sulla base delle analisi di propensione.
8.6
ABSORB II RCT
8.6.1 Struttura dello studio
La sperimentazione ABSORB II è una sperimentazione post-approvazione, randomizzata
(Absorb BVS rispetto a XIENCE, 2:1), controllata attivamente, in singolo cieco, multicentrica
condotta in Europa e Nuova Zelanda. I pazienti possono essere trattati con un massimo
di due lesioni
de novo
dell’arteria coronaria nativa. Le misure degli scaffold sono state
selezionare in base al Dmax (diametro massimo) prossimale e distale con QCA on-line
da ≥ 2,25 mm a ≤ 3,8 mm e lunghezze delle lesioni ≤ 48 mm. Le dimensioni dello studio
includono scaffold da 2,5 x 18 mm, 2,5 x 28 mm, 3,0 x 18 mm, 3,0 x 28 mm, 3,5 x 12 mm,
3,5 x 18 mm, e 3,5 x 28 mm.
Gli endpoint co-primari sono 1) vasomobilità valutata dal cambiamento del diametro medio
del lume compreso tra pre e post-nitrato a 3 anni (superiorità), e 2) diametro minimo del
lume a 3 anni post-nitrato meno diametro minimo del lume post-procedura post-nitrato (non
inferiorità, tendenza alla superiorità). I pazienti saranno seguiti clinicamente per 30 giorni,
180 giorni e a 1, 2, e 3 anni dopo al procedura. La risposta morfologica e funzionale sarà
valutata a 3 anni sulla base di imaging comprendente angiografia, IVUS/istologia virtuale
IVUS, e LipiScan, con valutazione MSCT a 3 anni.
8.6.2 Riepilogo dei dati dei risultati clinici
La sperimentazione ABSORB II RCT ha completato l’arruolamento il 4 giugno 2013, con un
totale di 501 pazienti: Absorb BVS (N = 335); XIENCE (N = 166). I dati di un anno di follow
up sono riassunti in questa sezione.
Come mostrato nella
Tabella 12,
la sicurezza e le prestazioni complessive dell’Absorb BVS
erano simili a quelle del sistema XIENCE. I tassi di TLF e MACE di 1 anno erano comparabili
tra i due bracci dei dispositivi: 4,8% rispetto a 3,0% per TLF ( p = 0,3473); e 5,2% rispetto
a 3,0% per MACE (p = 0,2832). Nessuno dei bracci Absorb BVS e XIENCE ha avuto alcuna
morte cardiaca e entrambi hanno riportato tassi bassi di IM, rivascolarizzazioni e trombosi
dello stent. Questi tassi di eventi cardiovascolari avversi sono stati generalmente comparabili
tra i due bracci di trattamento ad eccezione di IM, che ha mostrato una tendenza verso l’alto
nel braccio Absorb BVS (4,5% rispetto a 1,2%, p = 0,0549) e per tutte le rivascolarizzazioni,
che ha mostrato una tendenza verso il basso nel braccio Absorb BVS (3,6% rispetto a 7,3%,
p = 0,0758). I tassi di trombosi dello stent/scaffold definiti dall’ARC erano simili tra BVS
(0,6%) e XIENCE (0,0%) (p = 1,000).
Tabella 12: Risultati clinici dopo 1 anno
Absorb BVS
(N = 335)
XIENCE
(N = 166)
Differenza
[IC 95%]
Valore p
Sicurezza (non gerarchica)
% decessi
0,0%
0,6%
-0,61%
[-3,35%, 0,65%]
0,33
% morte cardiaca
0,0%
0,0%
0,00%
[NA]
1,00
Tutte le cause di IM
4,5%
1,2%
3,33%
[-0,24%, 6,29%]
0,055
IM con onda Q
0,6%
0,0%
0,61%
[-1,71%, 2,18%]
0,55
IM non Q
3,9%
1,2%
2,73%
[-0,77%, 5,55%]
0,095
Trombosi dello scaffold/
stent (accertata ARC)
0,6%
0,0%
0,6%
[11,7%, 2,16%]
1,00
Efficacia (non gerarchica)
TLR causata da ischemia
1,2%
1,8%
-0,61%
[-4,08%, 1,61%]
0,69
TVR causata da ID,
non TLR
0,9%
1,8%
-0,91%
[-4,35%, 1,19%]
0,41
NTVR causata da ID
1,5%
2,4%
-0,91%
[-4,65%, 1,56%]
0,49
Rivascolarizzazione
causata da ID
2,7%
5,5%
-2,73%
[-7,49%, 0,76%]
0,13
Tutte le TLR
1,2%
1,8%
-0,61%
[-4,08%, 1,61%]
0,69
Tutte le TVR, non TLR
1,8%
3,6%
-1,82%
[-6,28%, 0,67%]
0,23
Tutte le NTVR
1,8%
3,6%
-1,82%
[-6,00%, 1,05%]
0,23
Tutte le rivascolarizzazioni
3,6%
7,3%
-3,64%
[-8,88%, 0,39%]
0,076
EL2103340 (4/24/15)
Page 30 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
