Behandeling met trombocytenaggregatieremmers:
Patiënten die niet chronisch met
trombocytenaggregatieremmers werden behandeld, kregen indien mogelijk 6 tot 72 uur
voorafgaande aan de indexprocedure, doch niet later dan 1 uur na de procedure, een
oplaaddosis clopidogrelbisulfaat van ≥ 300 mg en aspirine ≥ 300 mg. Alle patiënten
moesten tijdens implantatie van de steun worden behandeld met anticoagulantia en andere
middelen, in overeenstemming met de zorgstandaard van de klinisch instelling. Alle patiënten
kregen gedurende ten minste 6 maanden dagelijks een onderhoudsdosis clopidogrelbisulfaat
van 75 mg en gedurende de duur van het klinische onderzoek (5 jaar) ≥ 75 mg aspirine
per dag. Patiënten die een gevoeligheid ontwikkelden voor clopidogrelbisulfaat werden
overgeschakeld op ticlopidinehydrochloride in een dosis in overeenstemming met de
standaard ziekenhuispraktijk.
8.2
ABSORB cohort A
8.2.1 Methodologie en huidige status
Tussen 7 maart 2006 en 18 juli 2006 werden bij vier klinische centra in Europa en Nieuw-
Zeeland in totaal 30 patiënten ingeschreven in cohort A.
In het ABSORB cohort A-onderzoek werd bij patiënten met één
de novo
laesie in een natieve
kransslagader de Absorb cohort A BVS geïmplanteerd. Inschrijving begon met de steun van
3,0 x 12 mm. De steun van 3,0 x 18 mm kwam pas later tijdens de inschrijving beschikbaar
en werd bij slechts twee patiënten gebruikt.
Er zijn klinische follow-upgegevens beschikbaar tot aan 30 dagen, 180 dagen, 270 dagen,
1 jaar, 18 maanden, 2 jaar, 3 jaar, 4 jaar en 5 jaar na de procedure en er zijn gegevens van
angiografie, IVUS, IVUS-VH, palpografie en OCT beschikbaar tot aan 180 dagen en 2 jaar
na de procedure. Ook zijn er MSCT-gegevens na 18 maanden en coronaire vasomotorische
testgegevens van na 2 jaar beschikbaar. Er worden geen verdere klinische observaties
uitgevoerd voor ABSORB cohort A aangezien het follow-upbezoek na 5 jaar het laatste
bezoektijdstip was.
8.2.2 Klinische resultaten na 5 jaar
Na 5 jaar bedroeg het percentage door ischemie veroorzaakte MACE (gedefinieerd als het
samengestelde eindpunt van hartdood, myocardinfarct (MI) of ID-TLR) 3,4% (
tabel 4
).
Er deed zich slechts één non-Q-golfmyocardinfarct voor (piektroponine 2,21 μg/l) in het
kader van de behandeling van een niet-flowbeperkende stenose (diameterstenose van
42%, bepaald met QCA) van een Absorb BVS die 46 dagen eerder was geïmplanteerd
bij een patiënt met één episode van angina in rust zonder elektrografisch bewijs van
ischemie. Wegens een subjectieve veiligheidsreden werd de polymere steun bedekt met een
geneesmiddel-eluerende metalen stent. Tussen 6 maanden en 5 jaar na implantatie werd
geen nieuwe MACE gerapporteerd. Volgens de definities in het protocol of van het Academic
Research Consortium (ARC) deden zich geen gevallen van steuntrombose voor.
Tabel 4: Klinische resultaten na 5 jaar
Hiërarchische
cijfers
6
maanden
(N = 30)
12
maanden
(N = 29)
†
2 jaar
(N = 29)
†
3 jaar
(N = 29)
†
4 jaar
(N = 29)
†
5 jaar
(N = 29)
†
Hartdood, %
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Q-golf-MI
0
0
0
0
0
0
Non-Q-
golf MI
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Door ischemie
veroorzaakte
TLR, %
0
0
0
0
0
0
door PCI
0
0
0
0
0
0
door
CABG
0
0
0
0
0
0
Door ischemie
veroorzaakte
MACE
(hartdood,
MI of door
ischemie
veroorzaakte
TLR), % (n)
3,3 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
3,4 (1)*
Trombose in
de steun, %
0
0
0
0
0
0
Opmerkingen:
• De noemer sluit proefpersonen zonder follow-upgegevens en proefpersonen die geen
van de volgende incidenten hebben ervaren uit: overlijden, MI, revascularisatie (TLR,
TVR, NTVR).
†
Eén proefpersoon heeft zich na 6 maanden officieel uit het onderzoek teruggetrokken.
* Deze patiënt heeft tevens een TLR ondergaan, die niet werd gekwalificeerd als ID-TLR
(diameter stenose = 42%), gevolgd door een postprocedurele troponinestijging,
gekwalificeerd als niet-Q-myocardinfarct, en overleed 888 dagen na de procedure aan de
ziekte van Hodgkin.
8.2.3 Resultaten angiografie, IVUS en OCT na 180 dagen en 2 jaar
QCA-resultaten werden verzameld bij aanvang, na de procedure, na 180 dagen en na 2 jaar.
De gegevens na 180 dagen vertoonden op de lange termijn een aanvaardbaar verlies van
0,43 ± 0,37 mm in de steun dat mogelijk werd veroorzaakt door bioactieve hermodellering
of een late mechanische reactie. Van 180 dagen tot 2 jaar was de verandering in verlies in de
steun op lange termijn zeer klein (0,48 ± 0,28 mm).
De intravasculaire echografie-analyse (IVUS-analyse) met grijswaarden na 180 dagen gaf
een significante afname in het gemiddelde lumenoppervlak te zien (6,04 ± 1,12 mm
2
na de procedure vs. 5,19 ± 1,33 mm
2
na 180 dagen, p < 0,001). Het vaatoppervlak
bleef constant tussen baseline en follow-up na 180 dagen (13,49 ± 3,74 mm
2
vs.
13,79 ± 3,84 mm
2
), hetgeen duidt op de afwezigheid van significante expansieve of
constrictieve hermodellering. Na 2 jaar was de voornaamste observatie, verkregen
aan de hand van grijsschaal-IVUS, de toename van het minimale luminale oppervlak
en het gemiddelde luminale oppervlak/volume alsmede significante afname van het
plaqueoppervlak/-volume tussen 6 maanden en 2 jaar.
Na 180 dagen had de OCT-groep (N = 13) in totaal 671 duidelijk zichtbare steunbeentjes
voor visuele evaluatie; 93% van de geëvalueerde steunbeentjes vertoonde een goede
appositie tegen de vaatwand en 99% van de steunbeentjes werd door weefsel bedekt. De
seriële OCT-groep (N = 7) had seriële gegevens na de procedure, na 180 dagen en na 2 jaar
(intention-to-treat-populatie). Het aantal duidelijk zichtbare steunbeentjes nam af van 403 bij
de baseline tot 368 na 180 dagen en tot 264 bij de follow-up na 2 jaar (34,5% afname over
twee jaar), alle goed bedekt en met een goede appositie tegen de vaatwand. Preklinische
analyse waarin de OCT voorafgaand aan explantatie direct werd vergeleken met histologische
gegevens na explantatie geeft aan dat er geen correlatie is tussen de aanwezigheid of
afwezigheid van op OCT zichtbare kenmerken (zichtbare steunbeentjes) en de aanwezigheid
of afwezigheid van polylactide-polymeer in het vat. Dit betekent dat visuele OCT-kenmerken
(zichtbare steunbeentjes) niet altijd kenmerkend zijn voor een gebrek aan resorptie, maar dat
afwezigheid van zichtbare steunbeentjes volgens OCT resorptie bevestigt. De vorm van het
lumen was in alle gevallen regelmatig met gladde, goed afgebakende grenzen en er werd
geen intraluminaal weefsel waargenomen. Belangrijk is dat het minimale en gemiddelde
luminale oppervlak significant afnam in de periode direct na de procedure tot 180 dagen,
maar tussen 180 dagen en 2 jaar numeriek toenam.
8.2.4 Resultaten vasomotorische functie na 2 jaar
De vasomotorische functie proximaal, binnen en distaal van de behandelde (gesteunde)
segmenten na 2 jaar werd geëvalueerd met ofwel het endotheel-onafhankelijke
vasoconstrictieve methylergonovinemaleaat (Methergine, Novartis, Basel, Zwitserland) of
het endotheel-afhankelijke vasoactieve middel acetylcholine (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio,
Japan), afhankelijk van de plaatselijke praktijk.
In de metherginegroep (N = 7) werd significante vasoconstrictie waargenomen in proximale
en gesteunde segmenten (
afbeelding 1
). In de acetylcholinegroep (N = 9) werd bij
vijf patiënten vaatdilatatie geconstateerd, hoewel de totale verandering in bloedvatafmetingen
niet statistisch significant was. Na 2 jaar veroorzaakten nitraten significante vasodilatatie in
de gesteunde en distale segmenten ten opzichte van de baselinewaarden (pre-acetylcholine).
Deze resultaten suggereren dat de vasomotorische functie in de behandelde segmenten
mogelijk was hersteld na resorptie van de Absorb cohort A BVS. Verdere gegevens over de
vaatrespons worden in lopende klinische onderzoeken verzameld.
Met behulp van de Wilcoxon-rangtekentoets voor continue variabelen werden gepaarde
vergelijkingen gemaakt tussen de verschillende tijdstippen.
Afbeelding 1: Resultaten van de acetylcholine- en metherginetest in proximale,
gesteunde en distale segmenten
8.2.5 Bespreking
In dit prospectieve, open-label-onderzoek met één groep liet de Absorb BVS in de eerste
30 dagen na implantatie acuut succes en veiligheid zien: uit de postprocedurele analyses
van angiografische en IVUS-beelden blijkt dat 100% van de procedures en 94% van de
instrumenten is geslaagd en dat revascularisatie van de doellaesie met succes heeft
plaatsgevonden. De uitstekende klinische veiligheid houdt 5 jaar stand waarin zich geen
gevallen van hartdood, ID-TLR of trombose in de steun hebben voorgedaan, terwijl zich in
die 5 jaar slechts één non-Q-golfmyocardinfarct heeft voorgedaan. Ondanks de stopzetting
van het gebruik van thienopyridinegeneesmiddelen deden zich geen gevallen van trombose
in de steun voor en waren er na 5 jaar geen bewijzen voor extra door ischemie veroorzaakte
restenose van de doellaesie.
Het gebruik van meerdere beeldvormingsmodaliteiten leverde verschillende belangrijke
bevindingen op. Na 180 dagen werd in de steun een aanvaardbaar angiografisch vastgesteld
verlies van 0,43 mm op de lange termijn gezien; dit was meer dan eerder werd waargenomen
bij de XIENCE V-stent na 6 maanden (SPIRIT FIRST), en werd mogelijk veroorzaakt door
bioactieve hermodellering of door een late mechanische reactie. De IVUS-resultaten gaven
geringe neo-intimale hyperplasie in de steun te zien: 5,32% volumeobstructie in de steun,
4,09 mm
3
neo-intimaal volume in de steun. Dit is een bevestiging van het positieve effect van
het geneesmiddel, dat restenose remt.
Na 2 jaar gaven angiografische resultaten een aanvaardbaar 2-jaars laat verlies van 0,48 mm
in de steun te zien, met minimale veranderingen van 6 maanden (0,43 mm) tot 2 jaar.
Daarentegen lieten zowel de IVUS- als de OCT-gegevens tussen 6 maanden tot 2 jaar een late
lumenvergroting zien. De contrasterende resultaten met betrekking tot de late veranderingen in
de afmetingen van het lumen die met angiografie dan wel intracoronaire beeldvorming werden
verkregen, moeten in toekomstige klinische onderzoeken worden bevestigd.
Na 2 jaar waren het moleculaire gewicht en de massa zover afgenomen dat de echogeniciteit
verloren was gegaan en de steunbeentjes niet langer met behulp van intravasculaire
echografie herkenbaar waren, waardoor weinig met IVUS zichtbare kenmerken waren
overgebleven. Bij sommige patiënten waren met OCT zichtbare kenmerken van genezing van
het vat aanwezig. Bij deze patiënten gaf OCT een optisch homogene vaatwandstructuur te
zien die, in combinatie met het mogelijke herstel van de vaatbeweging, duidt op genezing
van de arterie.
8.3
ABSORB cohort B
8.3.1 Methodologie en huidige status
Op basis van het sterke veiligheidsprofiel dat was waargenomen voor het Absorb cohort A
BVS-systeem in cohort A werd op 19 maart 2009 cohort B in het ABSORB-onderzoek gestart
om het Absorb BVS-systeem te evalueren in een prospectief, open-label, multicenter register.
Bij dit onderzoek werden patiënten ingeschreven met maximaal twee
de novo
laesies in
natieve kransslagaders in afzonderlijke epicardiale vaten met een visueel geschatte nominale
vaatdiameter van 3,0 mm en een laesielengte van ≤ 14 mm; bij deze patiënten werd één
Absorb BVS van 3,0 x 18 mm per behandelde laesie geplaatst. Aan dit onderzoek namen
twaalf klinische centra in Europa, Australië en Nieuw-Zeeland deel.
Op 6 november 2009 waren in totaal 101 patiënten (45 patiënten in groep 1 met
follow-upbeeldvorming na 180 dagen en 2 jaar, en 56 patiënten in groep 2 met follow-
upbeeldvorming na 1 jaar en 3 jaar) ingeschreven in cohort B. Momenteel zijn klinische
gegevens van onmiddellijk na de procedure, na 6 maanden, na 9 maanden, na 1 jaar, na
2 jaar en na 3 jaar beschikbaar. Bovendien zijn er 2-jaars angiografische en IVUS-resultaten
beschikbaar voor proefpersonen van groep 1, en zijn gelijksoortige gegevens na 1 jaar en
3 jaar beschikbaar voor proefpersonen van groep 2. De follow-up loopt nog steeds. De
patiënten worden gedurende 5 jaar gevolgd.
8.3.2 Klinische resultaten voor volledig cohort B
Tabel 5
toont de klinische resultaten tot aan 4 jaar voor alle patiënten in het ABSORB
cohort B-onderzoek (101 proefpersonen).
Tabel 5: Hiërarchische klinische resultaten voor cohort B (ITT-populatie)
30 dagen 6 maanden 9 maanden 1 jaar
2 jaar
3 jaar
4 jaar
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
Hartdood, %
0
0
0
0
0
0
0
MI, % (n)
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
Q-golf-MI
0
0
0
0
0
0
0
Non-Q-
golf MI
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
Door ischemie
veroorzaakte
TLR, % (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4) 6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
door PCI
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4) 6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
door CABG
0
0
0
0
0
0
0
Door ischemie
veroorzaakte
MACE (hartdood,
MI of door
ischemie
veroorzaakte
TLR), % (n)
2,0 (2)
5,0 (5)
5,0 (5)
6,9 (7) 9,0 (9) 10,0 (10) 10,1 (10)
Steuntrombose
(%)
0
0
0
0
0
0
0
Gegevens zijn % (aantal patiënten); MACE = (hartdood, MI of door ischemie veroorzaakte TLR)
* Eén proefpersoon ging verloren voor follow-up na het bezoek na 2 jaar.
** De deelname van één patiënt werd vroegtijdig beëindigd omdat deze geen
veiligheidsvoorvallen vertoonde, en werd daarom van de teller en noemer in de kolom
voor 4 jaar verwijderd.
In de volledige cohort B (101 patiënten) deden zich drie non-Q-golfmyocardinfarcten voor,
twee terwijl de patiënt in het ziekenhuis was opgenomen en één 43 dagen na de procedure.
Er zijn over 4 jaar zeven gevallen van ID-TLR door PCI gerapporteerd. Het totale MACE-
percentage na 4 jaar was 10,1% en er hebben zich geen gevallen van hartdood of trombose
in de steun volgens de definities van het protocol of het ARC voorgedaan.
De resultaten na 4 jaar van het volledige cohort B (101 patiënten) zijn numeriek hoger dan
de resultaten na 4 jaar van cohort A (30 patiënten). De klinische resultaten na 48 maanden
geven een MACE-percentage van 3,4% in de ABSORB cohort A-groep en 10,1% in de
hele cohort B-groep te zien. Bovendien deden zich in geen van beide groepen gevallen van
hartdood of trombose in de steun voor. De klinische resultaten van cohort B ondersteunen
de resultaten op het gebied van prestaties en veiligheid die al werden vastgesteld in het
cohort A-onderzoek.
8.3.3 Resultaten angiografie, IVUS en OCT na 180 dagen, 1, 2 en 3 jaar
De angiografische resultaten van cohort B groep 1 (cohort B1) na 180 dagen gaven een
laat verlies van 0,19 mm (N = 42) te zien dat goed vergelijkbaar is met het late verlies
van 0,10 mm (N = 23) van het 3,0 x 18 mm XIENCE V everolimus-eluerende coronaire
stentsysteem (XIENCE V EECSS) dat werd waargenomen in het SPIRIT FIRST First-In-Man-
onderzoek, en vertonen een gunstige verbetering t.o.v. het late verlies van 0,43 mm (N = 26)
in cohort A.
Na 180 dagen gaven de IVUS-resultaten van cohort B1 een beperkte neo-intimale
hyperplasie binnen de steun te zien, de volume-obstructie (VO) was 1,2% (N = 40) en
het neo-intimale hyperplasie-oppervlak was 0,08 mm
2
(N = 40). Deze resultaten zijn
gunstig in vergelijking met XIENCE V EECSS in SPIRIT FIRST (VO van 8,0% [N = 21]
en NIH-oppervlak van 0,56 mm
2
[N = 21]) en met cohort A (VO van 5,3% [N = 25] en
NIH-oppervlak van 0,29 mm
2
[N = 25]). Zoals bij cohort A werd waargenomen, lieten de
IVUS-resultaten na 6 maanden een significante afname in het gemiddelde lumenoppervlak
zien (6,60 ± 1,22 mm
2
[N = 37] na de procedure vs. 6,37 ±1,12 mm
2
[N = 37] op dag
180, p = 0,0048). Het vaatoppervlak bleef vergelijkbaar tussen baseline en follow-up na
180 dagen (14,22 ± 3,75 mm
2
[N = 37] vs. 14,49 ±3,67 mm
2
[N = 37]), hetgeen duidt
op de afwezigheid van significante expansieve of constrictieve hermodellering.
De angiografische resultaten na 1 jaar van cohort B groep 2 (cohort B2) gaven een laat
verlies van 0,27 mm (N = 56) te zien, hetgeen goed vergelijkbaar is met het late verlies
van 0,23 mm (N = 22) van de 3,0 x 18 mm XIENCE V, waargenomen in het SPIRIT
FIRST-onderzoek. Na 1 jaar gaven de IVUS-resultaten van cohort B2 (N = 54) een beperkte
neo-intimale hyperplasie binnen de steun te zien; het percentage obstructie in de steun en
het neo-intimale hyperplasieoppervlak waren minimaal (1,43%, respectievelijk 0,09 mm
2
). Na
verloop van tijd was er een statistisch significante, maar klinisch niet relevante toename van
het totale plaqueoppervlak met een gelijktijdig optredende toename van het vaatoppervlak.
Bovendien bleef het gemiddelde lumenoppervlak vanaf de procedure (6,31 ± 0,95 mm
2
) tot
aan 1 jaar (6,33 ± 1,17 mm
2
) stabiel. Op OCT-beelden was geen significante verandering
in het gemiddelde en minimale steunoppervlak in de periode tussen direct na de procedure
en 1 jaar (N = 21) te zien. Er was een afname van het minimale lumenoppervlak en het
gemiddelde lumenoppervlak nam significant af als gevolg van de gemiddelde groei van het
neo-intimale oppervlak (1,34 ± 0,67 mm
2
), maar deze afname was klinisch niet significant.
De toename van de stenose van het lumenoppervlak was statistisch significant, van 20,2%
na de procedure tot 26,9% na 1 jaar, maar niet klinisch relevant. Deze gegevens geven
verdere ondersteuning aan de bevinding dat het steunoppervlak niet was verminderd.
De beeldvormingsresultaten na 2 jaar van cohort B groep 1 (cohort B1) gaven angiografisch
een laat verlies van 0,27 mm (N = 38) in de steun te zien, hetgeen overeenkomt met het
late verlies dat na 1 jaar voor cohort B groep B2 werd waargenomen, maar kleiner is dan
de 0,33 mm (N = 83) die voor XIENCE V in SPIRIT II werd gemeld. De IVUS-gegevens
na 2 jaar (N = 33) leverden een bevinding op die uniek was voor de Absorb BVS,
namelijk een gemiddelde vergroting van het steunoppervlak tussen 6 maanden en 2 jaar
(6,42 versus 7,08 mm
2
, p < 0,0001). Deze vergroting was groter dan de waargenomen
toename in neo-intimale hyperplasie en ging gepaard met een laat toegenomen gemiddeld
lumenoppervlak (6,36 versus 6,85 mm
2
, p = 0,0105). De IVUS-bevindingen werden gemeld
in een comparatieve gepaarde (seriële) analyse die postprocedure, na 6 maanden en na
2 jaar plaatsvond. Evenzo werden OCT-gegevens (N = 23) gemeld met gepaarde (seriële)
analyse, waaruit bleek dat van 6 maanden tot 2 jaar het gemiddelde kernoppervlak van de
steunbeentjes verminderde van 0,20 tot 0,15 mm
2
(p < 0,0001), en dat het gemiddelde
EL2103340 (4/24/15)
Page 45 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015
