В группе, принимающей метергин (n=7), наблюдалась значительная вазоконстрикция
в проксимальном сегменте и сегменте с установленным каркасом (
Рисунок 1
). В
группе, принимающей ацетилхолин (n=9), несмотря на то, что общее изменение
размера сосуда не было статистически значимым, у пяти пациентов наблюдалась
вазодилатация. По прошествии 2 лет нитраты индуцировали существенную
вазодилатацию относительно исходного состояния (до применения ацетилхолина)
в сегменте с установленным каркасом и дистальном сегменте. Эти результаты
подтверждают возможность восстановления вазомоторной функции в целевых
сегментах после резорбции ССК Absorb у пациентов когорты А. Дальнейшие данные о
сосудистых реакциях будут получены в результате текущих клинических исследований.
Были проведены парные сравнения для разных моментов времени с применением
знакового рангового критерия Уилкоксона для непрерывных переменных.
Рисунок 1. Результаты исследования с ацетилхолином и метергином в
проксимальном и дистальном сегментах и в сегменте установки каркаса.
8.2.5 Обсуждение
В настоящем проспективном открытом одногрупповом исследовании ССК Absorb
продемонстрировал успешность и безопасность в первые 30 дней после имплантации:
100% – успех процедуры; 94% – успех устройства; а также успешная реваскуляризация
целевого пораженного участка, видимая во время оценки послепроцедурной
ангиографии и ВСУЗИ. Превосходная клиническая безопасность сохранялась на
протяжении 5 лет; при этом отсутствовали случаи кардиальной смерти, ID-TLR
или тромбоза каркаса, и был отмечен только один случай ИМ без зубца Q за 5 лет.
Несмотря на прекращение приема тиенопиридиновых препаратов, случаи тромбоза
каркаса не возникали; также не было отмечено случаев дополнительных рестенозов
целевого пораженного участка вследствие ишемии в течение 5 лет.
Применение нескольких методов медицинской визуализации позволило
сделать несколько важных выводов. Через 180 дней наблюдалось приемлемое
ангиографическое позднее уменьшение просвета каркаса на 0,43 мм. Этот показатель
выше наблюдаемого ранее у XIENCE V по окончании 6 месяцев (SPIRIT FIRST) и,
возможно, обусловлен биоактивным ремоделированием или поздним механическим
сжатием просвета. Результаты ВСУЗИ демонстрируют низкую внутрикаркасную
неоинтимальную гиперплазию: объем внутрикаркасной обструкции 5,32%,
внутрикаркасный неоинтимальный объем 4,09 мм
3
. Это подтверждает положительный
лекарственный эффект ингибирования рестеноза.
По прошествии 2 лет ангиографические результаты продемонстрировали приемлемое
2-годичное позднее уменьшение просвета каркаса на 0,48 мм при минимальных
изменениях в период от 6 месяцев (0,43 мм) до 2 лет. С другой стороны, данные как
ВСУЗИ, так и ОКТ показывают позднее увеличение просвета в период с 6 месяцев
до 2 лет. Противоречивые выводы о поздних изменениях размера просвета между
ангиографией и интракоронарной визуализацией ожидают своего подтверждения
в будущих клинических исследованиях.
По прошествии 2 лет произошло уменьшение молекулярного веса и массы до такой
степени, что эхогенность была потеряна, и ячейки каркаса больше не обнаруживались
внутрисосудистым ультразвуковым исследованием, за исключением несколько
видимых на ВСУЗИ признаков. У некоторых пациентов имелись видимые на ОКТ
характерные особенности, свидетельствующие о заживлении сосудов. У этих
пациентов ОКТ демонстрировала оптически гомогенную структуру стенок сосуда, что
вместе с возможным восстановлением сосудодвигательной функции предполагает
заживление артерии.
8.3
ABSORB: когорта B
8.3.1 Методология и текущее состояние
На основании убедительных показателей безопасности, наблюдаемых в системе
для имплантации ССК Absorb в когорте А, 19 марта 2009 г. было начато испытание
ABSORB когорты В с целью проведения оценки системы для имплантации ССК Absorb
с использованием проспективного открытого многоцентрового метода. В испытание
были включены испытуемые при наличии вплоть до двух
de novo
пораженных
участков нативной коронарной артерии в отдельных эпикардиальных сосудах при
визуально оцененных номинальных диаметрах сосудов величиной 3,0 мм и длине
(длинах) пораженных участков ≤14 мм. Установлено по одному ССК Absorb размером
3,0x18 мм для лечения каждого пораженного участка. В настоящем исследовании
участвовали двенадцать медицинских учреждений, расположенных в Европе,
Австралии и Новой Зеландии.
Включение 101 пациента - 45 пациентов в группе 1 с последующим наблюдением
(визуализационные исследования) по прошествии 180 дней и 2 лет, а также
56 пациентов в группе 2 с последующим наблюдением (визуализационные
исследования) по прошествии 1 года и 3 лет - в когорту В было завершено 6 ноября
2009 г. В настоящее время клинические данные доступны на момент завершения
процедуры, по прошествии 6 месяцев, 9 месяцев, 1 года, 2 лет и 3 лет. Кроме того,
доступны результаты ангиографии и ВСУЗИ по прошествии 2 лет для пациентов
группы 1 и аналогичные данные по прошествии 1 года и 3 лет для пациентов группы
2. В настоящее время продолжаются последующие наблюдения. Наблюдение за
пациентами будет проводиться на протяжении 5 лет с момента проведения процедуры.
8.3.2 Результаты клинических исследований всей когорты В
В
Таблице 5
представлены клинические результаты по прошествии 4 лет для всех
пациентов испытания ABSORB в когорте В (101 исследуемый).
Таблица 5: Иерархические результаты клинических исследований когорты B
(ITT-популяция (популяция пациентов, подлежащих лечению))
30 дней 6 месяцев 9 месяцев 1 год
2 года
3 года
4 года
N=101 N=101
N=101 N=101 N=100* N=100* N=99**
Кардиальная
смерть, %
0
0
0
0
0
0
0
ИМ, % (n)
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
С зубцом
Q ИМ
0
0
0
0
0
0
0
Без зубца
Q ИМ
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3) 3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
TLR вследствие
ишемии, % (n)
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4) 6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
при ЧКВ
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4) 6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
при АКШ
0
0
0
0
0
0
0
MACE,
обусловленные
ишемией
(кардиальная
смерть, ИМ или
TLR вследствие
ишемии), % (n)
2,0 (2)
5,0 (5)
5,0 (5)
6,9 (7) 9,0 (9) 10.0 (10) 10.1 (10)
Тромбоз каркаса
(%)
0
0
0
0
0
0
0
Данные приведены в процентах (в скобках указано число пациентов). Серьезные
неблагоприятных кардиальные события (MACE)=(кардиальная смерть, ИМ или
реваскуляризация целевого пораженного участка вследствие ишемии)
* С одним пациентом был утерян контакт после визита через 2 года, дальнейшее
наблюдение не велось
** Один пациент был исключен из исследования до окончания его срока; поскольку
у него не было отмечено никаких событий в плане безопасности, его данные были
изъяты из числителя и знаменателя в колонке 4 лет.
В полной когорте B (101 пациент) произошло три случая ИМ без зубца Q, два из
которых произошли во время госпитализации и один – на 43-й день после процедуры.
В течение 4 лет было зарегистрировано семь ID-TLR при ЧКВ. Общая частота MACE
через 4 года составила 10,1%. Случаев кардиальной смерти или тромбоза каркаса
согласно протоколу или определениям ARC зарегистрировано не было.
Результаты по прошествии 4 лет в полной когорте B (101 пациент) численно
выше, чем результаты, полученные в когорте А (30 пациентов) по истечении 4 лет.
Клинические результаты по прошествии 48 месяцев демонстрируют показатель MACE,
равный 3,4% и 10,1% в группах когорты А и полной когорты B ABSORB соответственно.
Более того, ни в той, ни в другой группе не было случаев кардиальной смерти или
тромбоза каркаса. Исправное функционирование и безопасность, установленные
в исследовании для когорты А, продолжают подтверждаться клиническими
результатами, полученными для когорты В.
8.3.3 Результаты ангиографии, ВСУЗИ и ОКТ по прошествии 180 дней,
1 года, 2 и 3 лет
По прошествии 180 дней ангиографические результаты для группы 1 когорты В
(когорта В1) показали позднее уменьшение просвета на 0,19 мм (N=42), что является
неплохим показателем в сравнении с поздним уменьшением просвета на 0,10 мм
(N=23) набора для установки коронарного стента, выделяющего эверолимус XIENCE V
(XIENCE V EECSS), размером 3,0 x 18 мм, наблюдаемой в исследовании первого
применения у человека SPIRIT FIRST. Данные результаты также показали улучшение
по сравнению с поздним уменьшением просвета на 0,43 мм (N=26), наблюдаемым
в когорте A.
По прошествии 180 дней результаты ВСУЗИ для когорты В1 показали ограниченную
внутрикаркасную неоинтимальную гиперплазию. Объем обструкции (VO) составил 1,2%
(N=40), а площадь неоинтимальной гиперплазии составила 0,08 мм
2
(N=40). Эти
результаты лучше, чем результаты системы XIENCE V EECSS в исследовании SPIRIT FIRST
(VO – 8,0% [N=21] и площадь неоинтимальной гиперплазии (NIH) – 0,56 мм
2
[N=21]),
а также чем результаты когорты A (VO – 5,3% [N=25] и площадь NIH – 0,29 мм
2
[N=25]).
Как и в когорте A, результаты ВСУЗИ через 6 месяцев показали значительное уменьшение
средней площади просвета (6,60±1,22 мм
2
[N=37] после процедуры в сравнении
с 6,37±1,12 мм
2
[N=37] на 180-й день, P=0,0048). Площадь сосуда оставалась
примерно одинаковой с начала исследования до 180-го дня последующего наблюдения
(14,22±3,75 мм
2
[n=37] по сравнению с 14,49±3,67 мм
2
[n=37]), демонстрируя
отсутствие значительного расширяющего или констриктивного ремоделирования.
По прошествии 1 года ангиографические результаты для группы 2 когорты B
(когорта B2) показали позднее уменьшение просвета на 0,27 мм (N=56), что
хорошо сравнимо с поздним уменьшением просвета на 0,23 мм (N=22) для стента
XIENCE V размером 3,0x18 мм, наблюдавшимся в исследовании SPIRIT FIRST. По
прошествии 1 года результаты ВСУЗИ в когорте В2 (N=54) показали ограниченную
внутрикаркасную неоинтимальную гиперплазию; процент площади внутрикаркасной
обструкции и площадь неоинтимальной гиперплазии были минимальными (1,43%
и 0,09 мм
2
, соответственно). Со временем наблюдалось статистически значимое,
но не значимое с клинической точки зрения увеличение общей площади бляшек и
сопутствующее увеличение площади сосуда. Кроме того, средняя площадь просвета
оставалась стабильной в период между проведением процедуры (6,31±0,95 мм
2
) и
1-м годом наблюдения (6,33±1,17 мм
2
). По данным ОКТ не наблюдалось значимого
изменения средней и минимальной площади каркаса по прошествии 1 года (n=21)
по сравнению с теми же данными после процедуры. Наблюдалось сокращение
минимальной площади просвета и значительное уменьшение средней площади
просвета в результате роста средней неоинтимальной площади (1,34±0,67 мм
2
),
но это уменьшение не было значимым с клинической точки зрения. Увеличение
стеноза просвета с 20,2% после процедуры до 26,9% по прошествии 1 года было
статистически значимым, но не значимым с клинической точки зрения. Эти данные
еще раз подтвердили, что площадь каркаса не сократилась.
По прошествии 2 лет результаты визуализации для группы 1 когорты B (когорта B1)
показали ангиографическое позднее уменьшение просвета каркаса на 0,27 мм (n=38),
что соответствует позднему уменьшению просвета, наблюдавшемуся по прошествии
1 года у группы B2 когорты B, но является меньше зафиксированного в исследовании
SPIRIT II значения 0,33 мм (n=83) для XIENCE V. С помощью ВСУЗИ, проведенного
по прошествии 2 лет (n=33), были получены уникальные для ССК Absorb результаты,
свидетельствующие об увеличении средней площади каркаса в период с 6 месяцев
до 2 лет (6,42 против 7,08 мм
2
, p<0,0001). Это увеличение было большим, чем
наблюдаемое увеличение неоинтимальной гиперплазии, и сопровождалось поздним
увеличением средней площади просвета (6,36 в сравнении с 6,85 мм
2
, p=0,0105).
Данные ВСУЗИ приводились со сравнительным парным (серийным) анализом после
процедуры, через 6 месяцев и через 2 года. Аналогичным образом, данные ОКТ (n=23)
приводились со сравнительным парным (серийным) анализом и показали, что в
период с 6 месяцев до 2 лет средняя площадь сердцевины каркаса сократилась с 0,20
до 0,15 мм
2
(p<0,0001), а средняя площадь неоинтимы увеличилась, но оставалась
минимальной после 2 лет (1,43 в сравнении с 2,11 мм
2
, p<0,0001), в то время как
средняя площадь просвета оставалась без изменений. Более того, средняя площадь
каркаса в период с момента окончания процедуры до 2 лет увеличилась с 7,47 до
8,24 мм
2
(p=0,0155), что указывает на утрату механической целостности каркаса и
потенциальное расширение сосуда. Покрытие ячеек каркаса неоинтимой практически
завершилось к 6 месяцу (98%) и 2 годам (99%).
По прошествии 3 лет после процедуры, данные ВСУЗИ, полученные в группе 2
когорты В (когорта B2, n=44) выявили увеличение каркаса (средняя площадь каркаса
6,35±0,99 мм
2
по прошествии 1 года по сравнению с 7,08±1,55 мм
2
по прошествии
3 лет, p<0,0001) и увеличение средней площади просвета (6,35±1,17 мм
2
по
прошествии 1 года по сравнению с 6,81±1,62 мм
2
по прошествии 3 лет, p=0,0006).
Позднее увеличение просвета представляет особый интерес, поскольку площадь
сосуда была сохранена (средняя площадь сосуда 14,43±2,64 мм
2
по прошествии
1 года по сравнению с 14,58±2,67 мм
2
по прошествии 3 лет, p=0,407) несмотря
на увеличение неоинтимальной площади (0,08±0,13 мм
2
по прошествии 1 года
по сравнению с 0,28±0,41 мм
2
по прошествии 3 лет, p<0,0001). Результаты ОКТ
по прошествии 3 лет (n=18) также выявили увеличение каркаса в период между
1 и 3 годами (средняя площадь каркаса 7,51±0,95 мм
2
по прошествии 1 года по
сравнению с 8,64±2,15 мм
2
по прошествии 3 лет, p=0,0008). Площадь просвета
оставалась относительно постоянной (6,01±1,29 мм
2
по прошествии 1 года по
сравнению с 6,09±1,67 мм
2
по прошествии 3 лет, p=0,679). Площадь сосуда не
измерялась, поскольку ОКТ не может определить границы внешней эластичной
оболочки. В целом, неоинтимальная гиперплазия оставалась небольшой, хотя и
наблюдалось увеличение неоинтимальной гиперплазии в период между 1 и 3 годами
(средняя неоинтимальная площадь 1,41±0,68 мм
2
по прошествии 1 года по
сравнению с 2,35±0,68 мм
2
по прошествии 3 лет, p<0,0001).
8.3.4 Обсуждение
Для создания полной когорты в исследование был включен всего 101 пациент с
клиническими данными, доступными за период до 4 лет. Кроме того, доступны данные
исследований визуализации по прошествии 180 дней и 2 лет для 45 пациентов в
когорте В1 и по прошествии 1 года и 3 лет для 56 пациентов в когорте В2. В целом
применение системы для имплантации ССК Absorb оказалось весьма успешным
(успех процедуры 98% и успех устройства 100%) и безопасным в период до 3 лет
после имплантации. По прошествии 4 лет частота MACE оставалась низкой, на уровне
3,4% и 10,1% в группах когорты А и когорты В ABSORB соответственно. Более того,
ни в той, ни в другой когорте не было случаев кардиальной смерти или тромбоза
каркаса. На основании этих результатов исправное функционирование и безопасность
продолжают подтверждаться в исследованиях для когорты А и когорты В.
Визуализация в когорте B показала, что ангиографическая поздняя потеря просвета,
по-видимому, стабилизируется между 1 и 3 годами. В группе В1 и В2 результаты
ВСУЗИ указывают на позднее увеличение размеров каркаса и просвета в период c
6 месяцев до 2 лет и в период c 1 года до 3 лет, соответственно, что согласуется с
расширением каркаса, которое наблюдалось при ОКТ. Данные результаты позволяют
предположить наличие процесса биорассасывания каркаса, сопровождающееся
потерей его структурной целостности. Это явление является уникальным для
саморассасывающихся сосудистых каркасов и отличается от серийной визуализации
металлического DES при ВСУЗИ, где позднее расширение просвета не наблюдалось
1
.
В настоящее время продолжаются последующие наблюдения. Наблюдение за
пациентами будет проводиться на протяжении 5 лет с момента проведения процедуры.
8.4
ABSORB EXTEND
Главная цель исследования ABSORB EXTEND состоит в продолжении анализа
безопасности и эффективности системы для имплантации ССК Absorb на более
многочисленной группе пациентов и с более широким географическим охватом. В
настоящем испытании собираются клинические данные без обширной визуализации.
Подвергаемые лечению пораженные участки несколько сложнее, чем те, которые
включены в предыдущие испытания ABSORB. Допускается работа с более длинными
пораженными участками благодаря использованию запланированного перекрывания
ССК Absorb или более длинных ССК Absorb по мере их поступления в продажу. В
следующем разделе изложено краткое описание схемы исследования и промежуточные
клинические результаты, полученные в ходе исследования ABSORB EXTEND.
8.4.1 Методология и текущее состояние
ABSORB EXTEND является проспективным открытым клиническим одногрупповым
испытанием, которое предполагает участие испытуемых количеством до
1000 пациентов из не менее чем 100 пунктов по всему миру. Каждый пациент должен
получать лечение в максимум двух пораженных участках нативной коронарной
артерии
de novo
, причем эти пораженные участки находятся в разных эпикардиальных
сосудах. В ABSORB EXTEND могут быть зарегистрированы пациенты с длиной целевого
пораженного участка ≤28 мм и такими должными размерами сосуда, которые
подходят для лечения ССК Absorb. С начала регистрации на исследование доступным
для использования в лечении был только ССК Absorb 3,0x18 мм. Системы 3,0x28 мм,
2,5x18 мм, 2,5x28 мм, 3,5x12 мм, 3,5x18 мм и 3,5x28 мм были включены в
испытание, как только они появлялись в наличии. В испытание ABSORB EXTEND было
включено 812 пациентов. Регистрация пациентов завершилась в октябре 2013 года.
Последующее наблюдение пациентов будет проводиться в течение периода до 3 лет.
8.4.2 Краткий обзор результатов клинического исследования на
протяжении 1 года (промежуточный срок сбора данных)
Из 605 пациентов, зарегистрированных в испытании ABSORB EXTEND на 3 декабря
2012 г., данные последующего клинического наблюдения на 37 день (30 дней±
7-дневное окно), 194 день (180 дней±14-дневное окно) и 393 день (365 дней±
28-дневное окно) доступны для 591, 537 и 450 пациентов, соответственно
(
Таблица 6
). Комбинированные критерии оценки представлены в соответствии
с протоколом определения ИМ. Комбинированные критерии оценки основаны на
неиерархических подсчетах, если не указано иное.
1
Claessen BE, Beijk MA, Legrand V, Ruzyllo W, Manari A, Varenne O, Suttorp MJ, Tijssen
JG, Miquel-Hebert K, Veldhof S, Henriques JP, Serruys PW, Piek JJ. Клиническое,
антиографическое и внутрисосудистое ультразвуковое наблюдение на протяжении
двух лет за выделяющим эверолимус стентом XIENCE V, установленным для лечения
пациентов с
de novo
поражениями коронарных артерий: клиническое исследование
SPIRIT II. Circ Cardiovasc Interv. 2009 Aug;2(4):339-47.
EL2103340 (4/24/15)
Page 100 of 137
RELEASED
RELEASED
Printed on : 04/29/2015